Новый препарат подавляет рост раковых клеток

Новое соединение лишает раковые клетки питания, атакуя их «электростанции» — митохондрии. Оно препятствует считыванию генетической информации внутри митохондрий. Исследователи из Института биологии старения Общества Макса Планка в Кёльне, Каролинского института в Стокгольме и Гётеборгского университета сообщают в своём исследовании, что это соединение может стать потенциальным противоопухолевым препаратом в будущем — не только для мышей, но и для пациентов.

Митохондрии снабжают клетки энергией и строительными блоками, необходимыми для нормальной работы тканей и органов. Долгое время считалось, что рост раковых клеток не зависит от функции митохондрий. Однако в последние годы эта догма была поставлена под сомнение. Особенно зависимы от метаболизма митохондрий раковые стволовые клетки. Из-за центральной роли митохондрий для нормальной работы тканей и высокой токсичности препаратов, нацеленных на их функции, до сих пор было сложно использовать митохондрии как мишень для лечения рака.

Международной исследовательской группе удалось преодолеть эти трудности. «Нам удалось создать потенциальный противораковый препарат, который воздействует на функцию митохондрий без серьёзных побочных эффектов и без вреда для здоровых клеток», — объясняет Нина Бонкамп, один из ведущих авторов исследования. Митохондрии содержат собственную генетическую материю — молекулы митохондриальной ДНК (mtDNA), экспрессия генов которой обеспечивается специальным набором белков. Один из таких белков — фермент «митохондриальная РНК-полимераза» (POLRMT). «Наши предыдущие работы показали, что быстро пролиферирующие клетки, например эмбриональные, очень чувствительны к ингибированию экспрессии mtDNA, в то время как дифференцированные ткани, такие как скелетные мышцы, могут переносить это состояние удивительно долго. Мы предположили, что POLRMT как ключевой регулятор экспрессии mtDNA может стать многообещающей мишенью», — говорит Нильс-Ёран Ларссон, руководитель исследовательской группы.

Соединение ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу

В сотрудничестве с Lead Discovery Center исследователи разработали метод высокопроизводительного скрининга для выявления химического соединения, ингибирующего POLRMT. Ингибитор POLRMT значительно снижал жизнеспособность раковых клеток и рост опухоли у мышей, но в целом хорошо переносился животными. «Наши данные показывают, что мы, по сути, заставляем раковые клетки умирать от голода без значительных токсических побочных эффектов, по крайней мере, в течение определённого времени. Это открывает нам потенциальное окно возможностей для лечения рака», — говорит Нина Бонкамп. «Другое преимущество нашего ингибитора в том, что мы точно знаем, где он связывается с POLRMT и что делает с белком. Это отличает его от некоторых других препаратов, которые даже используются в клинической практике».

С помощью ACUS Laboratories в Кёльне и Института биофизической химии Общества Макса Планка в Гёттингене команда идентифицировала химический сайт связывания ингибитора и получила структурную информацию о комплексе POLRMT-ингибитор.

Бонкамп и Ларссон сходятся во мнении, что перевод фундаментальных открытий в потенциальный препарат был захватывающим путешествием. Они особенно воодушевлены возможностями, которые откроют их результаты. «Учитывая центральную роль митохондриального метаболизма в клетке, я уверена, что наш ингибитор митохондриальной экспрессии генов может быть использован как инструмент в самых разных областях», — объясняет Бонкамп. «Конечно, интересно продолжить изучение его потенциала как противоракового препарата, но также и как модельного соединения для дальнейшего понимания клеточных эффектов митохондриальной дисфункции и митохондриальных заболеваний».