Молекулярный «клей» для включения плюрипотентности человеческих клеток
Плюрипотентные стволовые клетки способны превращаться в любой тип клеток организма. Белок NANOG — ключевой маркер этих клеток и необходимый фактор для перепрограммирования специализированных клеток обратно в «наивные» стволовые. Механизм его работы оставался загадкой.
Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и других институтов выяснили в журнале Nature Cell Biology, как человеческий NANOG активирует плюрипотентность. Оказалось, что его «сверхлипкость» позволяет формировать крупные агрегаты даже при очень низких концентрациях (пикомолярных-наномолярных). Эти агрегаты взаимодействуют с хроматином, перестраивая геномный ландшафт для активации плюрипотентного состояния.
«Перезагрузка специализированных клеток требует масштабной реорганизации хроматина и изменений в экспрессии генов», — говорит ведущий автор доктор Жозефина Ферреон.
Ключевые свойства NANOG:
- Естественно гибкая, неструктурированная 3D-форма.
- C-концевой хвост, структурно схожий с прион-подобными белками.
Именно они позволяют белку сближать далеко расположенные элементы ДНК для включения генов.
Изучение NANOG связано с трудностями
Высокая склонность NANOG к агрегации мешает традиционным методам, требующим высоких концентраций белка. Команда использовала высокочувствительные методы флуоресцентной микроскопии одиночных молекул.
«С NANOG мы всё равно обнаружили агрегацию даже при крайне низких концентрациях. Мы смогли показать, что эта агрегация необходима для его функции как главного транскрипционного фактора и посредника в соединении молекул ДНК», — пояснил соавтор доктор Аллан Крис Ферреон.
Агрегаты NANOG похожи на амилоиды, связанные с болезнью Альцгеймера. Однако в данном случае они не вредны, а функциональны и необходимы для активации плюрипотентности.
Учёные полагают, что NANOG действует как молекулярный «клей», инициирующий и стабилизирующий ключевые взаимодействия в хроматине. Его агрегационное поведение также объясняет роль молекулярного «хаба», взаимодействующего со многими регуляторами хроматина.
«В будущем мы надеемся понять больше о роли NANOG и его прион-подобного региона в привлечении факторов для преобразования геномного ландшафта», — сказала доктор Жозефина Ферреон.