Как плотность управляет активацией рецепторов на иммунных клетках
Ученые из Университета Саутгемптона получили новые данные о том, как активируется важный класс иммунных рецепторов — рецепторы фактора некроза опухоли (TNFR).
Исследование, опубликованное в журнале Communications Biology, посвящено классу рецепторов TNFR на иммунных клетках, таких как CD40, 4-1BB и OX40. Эти рецепторы играют ключевую роль в борьбе иммунной системы с патогенами и раковыми клетками. Для лечения рака были разработаны агонистические антитела, специфически нацеленные на эти рецепторы.
Механизм активации этих рецепторов на поверхности клетки важен для разработки оптимальных форматов лекарств, но до конца не изучен. Ранее было показано, что для активации рецепторов TNFR необходима их кластеризация — перераспределение рецепторов, рассеянных по поверхности клетки, в локальные скопления. Считалось, что более крупные кластеры вызывают более сильную активацию.
В текущем исследовании, используя уникальные реагенты, нацеленные на CD40, 4-1BB и OX40, и новую микроскопию сверхвысокого разрешения, ученые изучили, как различные типы кластеризации рецепторов влияют на их активность.
Результаты подтвердили, что для активации TNFR абсолютно необходима кластеризация рецепторов. Однако исследование опровергло распространенное мнение о том, что более крупные кластеры вызывают более сильную активацию. Оказалось, что агонисты, которые индуцировали образование более мелких кластеров, но с более высокой плотностью рецепторов, обеспечивали лучшую активность TNFR, чем те, что индуцировали более крупные кластеры.
Кроме того, исследование показало, что один из самых мощных антительных агонистов, нацеленных на CD40, индуцировал образование новой стержнеобразной кластерной структуры. Это может потенциально объяснять суперагонистическую природу данного антитела.
Эти открытия вносят значительный вклад в понимание того, как рецепторы TNFR кластеризуются для запуска иммунного ответа, и помогут в разработке будущих терапевтических антител, нацеленных на эти рецепторы.