Экспериментальный пептид нацелен на COVID-19
Исследователи из MIT Media Lab и Центра битов и атомов с помощью компьютерных моделей белковых взаимодействий разработали пептид, способный связываться с белками коронавируса и направлять их в клеточный путь, который их разрушает.
Такой пептид может стать основой для лечения, предотвращающего размножение вируса SARS-CoV-2 внутри зараженных клеток.
Идея заключалась в использовании вычислительных методов для создания пептида-терапевтика против COVID-19. Попадая в клетку, пептид помечает вирус для деградации.
Исследователи протестировали пептид на человеческих клетках и планируют дальнейшие исследования на клетках и животных для оценки его эффективности. Первоначальные результаты были опубликованы в препринте на bioRxiv 1 июня и поданы в рецензируемый журнал.
Моделирование пептидов
Команда MIT занялась разработкой пептидов, которые могли бы прочно связываться с шиповидным белком вируса внутри клеток и запускать их разрушение. Идея состояла в том, чтобы пептиды рекрутировали естественные клеточные белки — E3 убиквитинлигазы, которые помечают белки для деградации.
Для создания пептидов исследователи использовали ранее обученную вычислительную модель белковых взаимодействий, оптимизирующую силу связывания. В качестве отправной точки использовался человеческий белок ACE2, который связывается с шиповидным белком коронавируса.
Модель разбила ACE2 на множество мелких фрагментов и спрогнозировала их взаимодействие с шиповидным белком. Оптимизация шла по трем параметрам:
- Высокое сродство связывания с шиповидным белком.
- Способность связываться с шиповидными белками других коронавирусов для широкого действия.
- Минимизация связывания с человеческими интегринами, с которыми в норме взаимодействует ACE2.
Было получено около 25 кандидатных пептидов. Их слияли с E3 убиквитинлигазой и тестировали на человеческих клетках, экспрессирующих рецептор-связывающий домен (RBD) шиповидного белка.
Лучший кандидат — 23-аминокислотный пептид — разрушал около 20% белков RBD в клетках. Для улучшения результата модель использовали для симуляции замен аминокислот в каждой из 23 позиций пептида. Оптимизированный мутантный пептид увеличил скорость деградации до более чем 50%.
Помечен для уничтожения
Ключевое преимущество пептида — его малый размер. Даже в слиянии с E3 убиквитинлигазой вся цепь составляет около 200 аминокислот. Исследователи предполагают доставку кодирующей пептид РНК или ДНК с помощью безвредных аденоассоциированных вирусов.
Другой вариант — доставка самого пептида, который мог бы связываться с шиповидным белком вне клетки и попадать внутрь вместе с вирусом, помечая его для разрушения сразу после проникновения.
Сейчас планируются тесты пептида на человеческих клетках, зараженных SARS-CoV-2, в специализированных лабораториях с высоким уровнем биобезопасности. В случае успеха последуют испытания на животных моделях. Также ведется работа по дальнейшему повышению силы связывания пептида с шиповидным белком.