Учёные нашли молекулярный переключатель, позволяющий паразитам выживать без кислорода в организме хозяина

Около 1 миллиарда человек на планете заражены паразитическими гельминтами — круглыми червями, которые живут в почве и колонизируют кишечник человека через грязную воду. Способность гельминтов выживать в условиях низкого содержания кислорода в кишечнике человека связана с уникальным вариантом фермента, как выяснили исследователи из Donnelly Centre.

Большинство животных, включая человека, производят энергию с помощью аэробного метаболизма, зависящего от кислорода, используя молекулу убихинона (UQ). Находясь внутри хозяина, паразитические гельминты переключаются на необычный тип анаэробного метаболизма, который использует родственную молекулу — родохинон (RQ).

В предыдущем исследовании команда профессора Эндрю Фрейзера выяснила, что и UQ, и RQ производятся из разных молекул-предшественников одним и тем же ферментом COQ2. Ключевой вопрос: как COQ2 «понимает», когда использовать предшественник для UQ (при наличии кислорода), а когда — для RQ (в бескислородной среде)?

Исследователи обнаружили, что гельминты производят два белковых варианта COQ2 благодаря альтернативному сплайсингу. Варианты идентичны, за исключением небольшой части, кодируемой двумя взаимоисключающими экзонами — A и E.

Эксперименты с генетически модифицированными червями C. elegans (не паразитами, но близкородственными гельминтами, которые также используют RQ) показали:

• Черви, лишённые E-варианта, теряли способность производить RQ и не могли выжить без кислорода.
• A-вариант был необходим для производства UQ и жизни в кислородной среде.

Анализ геномов различных животных подтвердил, что E-вариант кодируется в гене COQ2 только у гельминтов и некоторых других видов, производящих RQ (например, устриц). У большинства животных, включая человека, этот вариант отсутствует.

Изучение паразитических гельминтов Ascaris и Strongyloides stercoralis показало, что они также производят и переключаются на E-вариант, находясь внутри хозяина.

Компьютерное моделирование структуры фермента показало, что экзоны A и E кодируют ключевой сегмент в активном центре фермента. Исследователи полагают, что при падении уровня кислорода фермент «переключает» свою внутреннюю часть с распространённой A-формы на редкую E-форму, которая может производить RQ и поддерживать жизнь паразита.

Это открытие создаёт терапевтическую возможность для специфического воздействия на фермент паразита, не затрагивая его аналог у хозяина. A-форма COQ2 выглядит одинаково у всех животных, и её ингибитор подействовал бы и на человека. Однако E-вариант имеет ключевые отличия, что позволяет целенаправленно искать ингибиторы, которые будут воздействовать только на эту форму, что и является текущей задачей исследователей.