Учёные открыли новый вариант 80-летнего биохимического пути

Исследователи из Института Слоана Кеттеринга обнаружили ранее неизвестный метаболический путь — альтернативную версию знаменитого цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот, TCA).

Цикл Кребса, открытый в 1937 году, — центральный узел клеточного метаболизма, протекающий в митохондриях и отвечающий за производство энергии (АТФ).

Новое исследование, опубликованное 9 марта 2022 года в Nature, показывает, что существует полная альтернатива каноническому циклу TCA.

Ключевые открытия

• Локализация: Альтернативная версия цикла происходит частично в митохондриях, частично в цитозоле.
• Функция: Вместо "сжигания" сахара для получения энергии этот путь позволяет клеткам использовать атомы углерода из глюкозы для построения важных молекул, например, липидов для клеточных мембран.
• Связь с идентичностью клетки: Использование той или иной версии цикла TCA связано с изменениями клеточной идентичности. Эксперименты показали, что блокировка определённых ферментов в этих путях препятствует изменению клеточной судьбы.

Как пришли к открытию

• Эксперименты с мечением углерода (аспирантка Пейдж Арнольд) выявили вариативность в использовании частей цикла TCA разными типами клеток, включая эмбриональные стволовые клетки и раковые клеточные линии.
• Вычислительный анализ данных CRISPR-скринингов (студент Бенджамин Джексон) показал, что ферменты TCA-цикла образуют два отдельных функциональных модуля, а не один.
• Повторение исторических экспериментов Кребса на клетках-предшественниках мышц мыши показало, что стволовые клетки используют неканонический цикл, но после дифференцировки в миотубы сразу переключаются на традиционный TCA-цикл. Это объясняет, почему Кребс, работавший с мышечной тканью голубя, открыл только один вариант.

Значение для онкологии

Альтернативный, "строительный" цикл может иметь особое значение для рака, чья характерная черта — неконтролируемый рост. Он позволяет клетке сохранять углерод для создания новой биомассы, а не сжигать его для получения АТФ.

Исследования пока проводились in vitro. Следующий шаг — выяснить, происходит ли этот процесс in vivo в нормальных тканях и опухолях, чтобы оценить его потенциал в качестве мишени для противораковой терапии.