Разработка противовирусных препаратов для изменчивых вирусов
Вирусы, такие как вызывающие COVID-19 или ВИЧ, — грозные противники. Противовирусные препараты стремятся заблокировать вирус или остановить его репликацию. Однако вирусы динамичны — постоянно эволюционируют и меняют форму, что затрудняет создание лекарств.
Новое исследование использует инновационный подход вычислительного моделирования, чтобы зафиксировать сложные и разнообразные формы, которые могут принимать вирусные белки. Работа была представлена на 69-й Ежегодной встрече Биофизического общества, проходившей с 15 по 19 февраля 2025 года в Лос-Анджелесе.
Этот новый подход, реализованный в программном обеспечении с открытым исходным кодом Integrative Modeling Platform (IMP), объединяет различные экспериментальные методы, включая крио-электронную микроскопию, масс-спектрометрию и молекулярно-динамическое моделирование, чтобы создать комплексную картину динамического поведения вируса.
Проектом руководил Кеннет Хуанг, доктор философии, постдок-исследователь в лабораториях Игнасии Эчеверрии и Андрея Сали в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. Он сравнил вирусы с «домами-кошмарами», интерьер которых может полностью меняться в зависимости от условий.
При разработке противовирусных средств они пытаются выяснить «самый быстрый способ снести этот дом наименьшим количеством ударов топором», — сказал Кеннет.
Пока они применили свой подход к ключевому белку Nsp2, участвующему в репликации вируса COVID-19. С помощью модели они построили детальную картину Nsp2 — не как единой жёсткой структуры, а как набора различных гибких форм, которые он может принимать. Кеннет был удивлён тем, насколько сильно Nsp2 меняется «в ответ на то, что его окружает».
Понимая эту гибкость и различные формы Nsp2, исследователи могут использовать новый инструмент, чтобы предсказать, на какую мишень направить лекарства для наилучшего блокирования репликации, и как спроектировать эти лекарства. Хотя противовирусные препараты от COVID-19 уже существуют, в условиях пандемии инструменты, помогающие разрабатывать лекарства максимально эффективно, могут спасти бесчисленное количество жизней.
Зачастую противовирусные и другие препараты открывают с помощью скрининга, когда компании тестируют десятки тысяч молекул на предмет нужного эффекта. «Они просто используют грубую силу и продолжают скрининг соединений, пока в итоге не найдут что-то работающее», — пояснил Кеннет. Этот «силовой» метод может быть дорогим и долгим.
Целенаправленное проектирование соединений под конкретный вирус позволяет устранить множество затрат времени, персонала и денег, требуемых для скрининга тысяч соединений. Этот подход может проложить путь к созданию более мощных и целенаправленных терапий против широкого спектра вирусных инфекций.
«Мы хотим иметь возможность уничтожать эти вирусы, чтобы они не делали людей больными», — сказал Кеннет.