Разработана новая стратегия создания высокоэффективных низкомолекулярных фототермальных агентов ближнего ИК-II диапазона

Команда академика Хуана Вэя, профессора Ли Линя и профессора Ху Вэнь Бо из Северо-Западного политехнического университета разработала сверхэффективный фототермальный агент (PTA) ближнего ИК-II диапазона для фототермической терапии остеосаркомы лазером с длиной волны 1,064 нм.

Исследование «Инжиниринг акцептора создает сверхбыстрый безызлучательный распад в наночастицах азо-БОДИПИ ближнего ИК-II диапазона для эффективной фототермической терапии остеосаркомы посредством одновременного апоптоза и пироптоза» опубликовано в журнале Research.

Несмотря на развитие технологий, лечение рака остаётся серьёзной проблемой. Разработка фототермальных агентов (PATs) для ближнего инфракрасного диапазона (NIR), используемых в фототермической терапии (PTT), стала новым направлением исследований.

Свет ближнего ИК-диапазона обладает лучшей биологической проникающей способностью по сравнению с другими диапазонами и в сочетании с подходящими PATs может использоваться для щадящей PTT глубоких тканей. Однако большинство экспериментов на моделях мышей всё ещё ограничиваются терапией подкожных опухолей из-за малой глубины проникновения света ближнего ИК-I диапазона.

Глубина проникновения света ближнего ИК-II диапазона больше, что открывает перспективы для клинического применения PTT глубоких опухолей. Существует множество исследований PATs, разрабатываются новые материалы. На их функцию влияют длина волны поглощения, размер и поверхностная модификация.

Необходимы фототермальные материалы, сочетающие высокий коэффициент фототермического преобразования (PCE), большую длину волны поглощения, биобезопасность и хорошую растворимость в воде.

Перспективными кандидатами для лечения глубоких опухолей, таких как остеосаркома, являются низкомолекулярные PATs с интенсивным поглощением в ближнем ИК-II диапазоне и высоким PCE. До сих пор разработка таких PATs в основном опиралась на создание структур «донор–акцептор–донор» (D–A–D/D') с ограниченным успехом.

В данной работе с помощью инжиниринга акцептора был легко разработан низкомолекулярный PTA на основе азо-бора-дипиррометена (азо-БОДИПИ) со структурой «донор–акцептор–акцептор» (D–A–A') под названием SW8 для фототермического лечения остеосаркомы лазером 1,064 нм.

Замена донорных групп на акцепторные привела к значительному красному смещению максимумов поглощения азо-БОДИПИ (от SW1 до SW8) из области ближнего ИК-I (_{808 нм) в область ближнего ИК-II (}1,064 нм). Более того, SW8 самоорганизовался в наночастицы (SW8@NPs) с интенсивным поглощением в ближнем ИК-II диапазоне и сверхвысоким PCE (75% при 1,064 нм).

Этот сверхвысокий PCE в основном возник благодаря дополнительному пути безызлучательного распада, скорость которого была в 100 раз выше, чем у обычных путей, таких как внутренняя конверсия и колебательная релаксация. В итоге SW8@NPs продемонстрировали высокоэффективную PTT остеосаркомы лазером 1,064 нм посредством одновременной индукции апоптоза и пироптоза.

Эта работа не только иллюстрирует подход для лечения глубоких опухолей с высоким пространственно-временным контролем, но и предоставляет новую стратегию для создания высокопроизводительных низкомолекулярных PATs ближнего ИК-II диапазона.

Ход исследования

1. Синтез и свойства. Исследователи синтезировали серию низкомолекулярных PATs на основе азо-БОДИПИ. Замена электронодонорного бензольного донора (D') в SW5 на пиридиновый акцептор (A') в SW6 вызвала заметное красное смещение спектров поглощения и фотолюминесценции (PL). Дальнейшее увеличение электронодефицитности акцептора (от SW6 к SW8) привело к ещё большему батохромному смещению. Расчёты методом TD-DFT показали постепенное уменьшение энергетической щели HOMO-LUMO от SW5 к SW8, что согласуется со смещением спектров. Это указывает, что акцепторные сегменты в позициях 3 и 5 азо-БОДИПИ значительно снижают энергетическую щель, предлагая альтернативный подход для создания новых низкомолекулярных материалов ближнего ИК-II диапазона.

2. Создание наночастиц. Соединение с наиболее выгодной длиной волны поглощения/излучения, SW8, было выбрано для самоорганизации. SW8 инкапсулировали в амфифильную матрицу для формирования водорастворимых наночастиц SW8@NPs. Их PCE под облучением лазером 1,064 нм составил 75%, что значительно выше, чем у наночастиц на основе SW1-7. Исследования методом сверхбыстрой спектроскопии показали, что этот сверхвысокий PCE обусловлен нерадиационным промежуточным состоянием. Это «тёмное» состояние истощало до 80% возбуждённой популяции с высокой скоростью распада 1.3 × 10¹³ с^-1, что и привело к сверхвысокому PCE.

3. Биологические испытания. Исследования на клетках остеосаркомы 143B показали, что SW8@NPs эффективно поглощаются клетками, обладают низкой токсичностью в темноте и высокой фототоксичностью. В опытах на мышах с ортотопической опухолью 143B SW8@NPs накапливались в опухоли и оказывали сильный фототермический эффект. Опухоли облучали лазером (808 нм, 0.33 Вт/см² или 1,064 нм, 0.5 Вт/см²) в течение 10 минут через 24 часа после инъекции наночастиц, повторяя процедуру через день в течение 12 дней.

   • Кривая изменения объёма опухоли в группе «SW8@NPs + лазер 1,064 нм» показала полную эрадикацию опухоли за 12 дней наблюдения.
   • В других пяти контрольных группах рост опухоли не подавлялся, её объём увеличивался в среднем в 4–5 раз.
   • Лазер 1,064 нм, в отличие от 808 нм, может проникать через мышечную ткань толщиной 15 мм, эффективно стимулируя нагрев SW8@NPs.

4. Механизм действия. Гистологические и иммуногистохимические анализы показали, что структура опухоли в группе «SW8@NPs+1,064 нм» была серьёзно повреждена, паренхиматозные клетки массово исчезли, появились вакуоли. Анализ TUNEL показал значительное увеличение уровня апоптоза. Вестерн-блоттинг белков, ассоциированных с апоптозом (Bax, Bcl2, Caspase 9, Caspase 3, PARP1), выявил в этой группе повышение общего уровня фосфорилирования и активацию апоптоза. Результаты впервые показали, что PTT ближнего ИК-II диапазона с использованием SW8@NPs оказывает противоопухолевое действие главным образом за счёт стимуляции одновременного апоптоза и пироптоза.

Вывод

В исследовании представлен дизайн нового низкомолекулярного PTA (SW8) и самоорганизующихся наночастиц (SW8@NPs) с высоким PCE (75%) в ближнем ИК-II окне (1,064 нм). Анализ динамики возбуждённых состояний молекул показал, что этот сверхвысокий PCE в основном происходит от дополнительного пути безызлучательного распада.

Серия экспериментов in vitro и in vivo впервые продемонстрировала, что эффективная PTT ближнего ИК-II диапазона может индуцировать одновременный апоптоз и пироптоз в тканях остеосаркомы. Исследователи полагают, что рациональный дизайн низкомолекулярных PTs для ближнего ИК-II диапазона будет способствовать будущему практическому клиническому применению фототермических методов активации и лечения.