Противогрибковая активность производного малеимида: разрушение клеточных мембран и нарушение гомеостаза ионов железа

Исследование, опубликованное в журнале Mycology под руководством профессоров Ин Ли и Цзобиня Чжу (Сюйчжоуский медицинский университет) и Вэньцяна Чана (Шаньдунский университет), началось со скрининга библиотеки из 40 малых молекул — N-замещенных малеимидов и их производных.

Были синтезированы двенадцать малеимидов с различными N-защитными группами с использованием реакций раскрытия и замыкания цикла с участием различных аминов и малеинового ангидрида. Также был получен набор из двадцати восьми новых аналогов Ламелларина, содержащих структуру малеимидного кольца, с помощью каскадной стратегии окислительного [3 + 2] циклоприсоединения с последующей ароматизацией. Скрининг выявил новый аналог малеимида (MPD) с противогрибковой активностью.

Анализ безопасности MPD показал его низкую токсичность для клеточных линий млекопитающих и меньшую вероятность вызывать неврологические повреждения и нефротоксичность. Это позволило перейти к изучению механизма его действия.

Было обнаружено, что MPD влияет на гомеостаз ионов железа в грибковых клетках. Это подтвердилось повышенной чувствительностью к MPD нокаутного штамма Saccharomyces cerevisiae (aft2Δ). Анализ с помощью ион-специфичного зонда показал, что MPD снижает внутриклеточный уровень железа в клетках Candida albicans.

Снижение концентрации железа приводит к уменьшению синтеза эргостерола — важного компонента грибковых клеточных мембран. Это, в свою очередь, вызывает увеличение проницаемости и снижение упорядоченности текучести мембран. В сочетании с утечкой внутриклеточного трегалозы это в конечном итоге приводит к гибели грибковых клеток. Противогрибковый эффект MPD in vivo был продемонстрирован на модели инфекции Caenorhabditis elegans–Candida albicans.

Таким образом, результаты демонстрируют эффективность MPD как нового противогрибкового соединения, подчеркивая его потенциал в качестве перспективного варианта для лечения клинического кандидоза. Исследование также раскрывает механизм, с помощью которого производные малеимида оказывают свое противогрибковое действие.