Исследователи, возможно, раскрыли функцию загадочных структур на нейронах
В течение 30 лет загадочные скопления белков на теле нейронов в гиппокампе — части мозга — одновременно интриговали и озадачивали Джеймса Триммера.
Теперь этот выдающийся профессор физиологии и мембранной биологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Дэвисе, возможно, нашел ответ. В новом исследовании, опубликованном в PNAS, Триммер и его коллеги показывают, что эти белковые кластеры являются «горячими точками» кальциевой сигнализации в нейроне, играющими ключевую роль в активации транскрипции генов.
Транскрипция позволяет участкам ДНК нейрона «транскрибироваться» в цепи РНК, которые затем используются для создания необходимых клетке белков.
Структуры, обнаруженные у многих животных
Лаборатория Триммера изучает эти загадочные кластеры у мышей, но они существуют у беспозвоночных и всех позвоночных, включая человека. По оценкам Триммера, на одном нейроне может быть от 50 до 100 таких крупных кластеров.
Исследователи знали, что кластеры образованы белком, проводящим ионы калия через мембраны (калиевым каналом). Также было известно, что эти кластеры содержат особый тип кальциевого канала. Кальциевые каналы позволяют кальцию проникать в клетки, где он запускает различные физиологические реакции в зависимости от типа клетки.
«Присутствие этих кластеров в нейронах высоко консервативно», — сказал Триммер. Высоко консервативные признаки относительно неизменны в эволюционных временных масштабах, что предполагает их важную функциональную роль у очень разных типов животных.
Гиппокамп, одна из областей мозга, где на нейронах обнаружены эти кластеры, играет важную роль в обучении и памяти. Исследователи знали, что нарушение работы этих кластеров — например, из-за генетических мутаций в калиевом канале — приводит к тяжелым неврологическим расстройствам. Но причина была неясна.
«Мы давно знаем функцию других типов кластеров ионных каналов, например, в синапсах. Однако не было известно, какую роль играют эти гораздо более крупные структуры на теле клетки в физиологии нейрона», — отметил Триммер.
Эксперимент «затопил» кальциевые каналы «приманками»
Эксперимент, раскрывший функцию нейрональных кластеров, был разработан Николасом К. Виеррой, постдоком в лаборатории Триммера и ведущим автором исследования.
«Мы разработали подход, позволивший нам разъединить кальциевый канал с кластерами калиевых каналов в нейронах. Ключевым открытием стало то, что это лечение блокировало кальций-зависимую экспрессию генов. Это говорит о том, что партнерство кальциевого и калиевого каналов в этих кластерах важно для функции нейрона», — сказал Виерра.
В своем эксперименте исследователи по сути «обманули» кальциевые каналы в этих кластерах, затопив нейроны фрагментами-«приманками» калиевого канала. Когда кальциевые каналы схватились за приманки вместо настоящих калиевых каналов, они отделились от кластеров.
В результате был инактивирован процесс, известный как возбуждение-транскрипционное сопряжение, который связывает изменения электрической активности нейрона с изменениями в экспрессии генов.
«Существует много разных типов кальциевых каналов, но конкретный тип, обнаруженный в этих кластерах, необходим для преобразования изменений электрической активности в изменения экспрессии генов», — пояснил Триммер. «Мы обнаружили, что если вмешаться в кальций-сигнальные белки, расположенные в этих необычных кластерах, вы практически устраняете возбуждение-транскрипционное сопряжение, критически важное для обучения, памяти и других форм нейрональной пластичности».
Триммер и Виерра надеются, что их открытие откроет новые направления исследований.
«Много исследований было сосредоточено на кальциевой сигнализации в дендритах — местах, где нейроны получают сигналы от других нейронов. Кальциевой сигнализации в теле нейрона уделялось меньше внимания», — сказал Виерра. «Теперь мы гораздо лучше понимаем значимость сигнализации в этих конкретных участках тела нейрона».
«Мы только в начале понимания значимости этой сигнализации, но эти новые результаты могут предоставить информацию, которая определит новые исследования ее роли в функции мозга и, возможно, в конечном итоге — в разработке новых классов терапевтических средств», — заключил Триммер.