Мутантные клетки, неспособные копировать ДНК, продолжают делиться с катастрофическими последствиями

Исследователи из Университета Южной Калифорнии (USC) создали дрожжевую модель для изучения мутации гена, которая нарушает процесс удвоения ДНК. Эта мутация вызывает масштабные повреждения хромосом, но при этом каким-то образом позволяет клетке продолжать деление.

Результат — хаос: клетки-«зомби», которые, по всем законам, не должны выживать, не говоря уже о делении. Их хромосомы раздроблены и распределены между крошечными микроядрами. Иногда они соединены друг с другом ультратонкими мостиками из ДНК (как нити сыра между кусками разорванной пиццы).

Часто микроядра — которые, как считается, содержат наиболее повреждённые участки ДНК — вновь присоединяются к основному ядру, внося мутации в геном выживших клеток.

Эта мутация ассоциирована с раком у мышей, а микроядра часто обнаруживают в клетках человеческих опухолей. Новая дрожжевая модель поможет больше узнать об этих процессах.

«Используя простую дрожжевую систему, мы создали мощную генетическую модель для исследования недавно выявленной характеристики клеток рака человека», — сказала Сьюзан Форсбург, старший автор статьи, которая будет опубликована онлайн перед печатью в журнале Molecular Biology of the Cell 5 августа.

Поскольку гены, регулирующие деление у человека и дрожжей, одинаковы, этот простой организм служит инструментом для открытий в области человеческих клеток.

ДНК особенно уязвима к повреждениям, когда она «расстёгивается» на две одинарные цепи для репликации с помощью клеточной геликазы MCM (необходимого компонента для копирования ДНК). Обычно одноцепочечная ДНК запускает репарацию повреждений специальными ферментами или, в крайних случаях, заставляет повреждённую клетку совершить «самоубийство». В любом случае митоз (деление клетки) приостанавливается, пока проблема не решена.

Но в раковых клетках, несмотря на повреждённую ДНК, деление продолжается — так создаются опухоли, полные генетических мутаций. В данном исследовании мутация в геликазe MCM у дрожжей вызывала реакции, сходные с теми, что наблюдаются у млекопитающих, где мутации в этом гене ассоциированы с раком и образованием микроядер.

Чтобы изучить феномен, Форсбург и ведущий автор Сара Сабатинос снимали на видео процесс деления повреждённых клеток. Это позволило непрерывно наблюдать за отдельными клетками и фиксировать деление от начала до конца. Они наблюдали за мутантом в реальном времени. Затем они использовали суперразрешающий микроскоп в USC, который создаёт 3D-изображения объектов в нанометровом масштабе, чтобы детально рассмотреть структуры повреждений.

«Вся суть — в делении. В реальном времени мы видим, что эти мутантные клетки игнорируют повреждения, возникшие во время репликации ДНК. Это приводит к созданию необычных структур, таких как микроядра», — сказала Сабатинос, проводившая исследование в качестве постдока в USC, а ныне доцент Университета Райерсона в Торонто.

Их работа ляжет в основу будущих исследований того, как раковая клетка обходит биологические контрольные точки, которые должны остановить её деление и распространение.