Исследователи раскрыли, как нанокамера в клетке управляет сворачиванием белка
Исследователи из Национальной ускорительной лаборатории SLAC Министерства энергетики США и Стэнфордского университета выяснили, как клеточная машина TRiC направляет сворачивание тубулина — белка, который является строительным блоком микротрубочек, выполняющих роль каркаса и транспортной системы клетки.
До сих пор учёные считали, что TRiC и подобные машины, известные как шаперонины, лишь пассивно создают среду, благоприятную для сворачивания, но не участвуют в нём напрямую. По оценке исследователей, до 10% белков в наших клетках, а также в клетках растений и животных, получают непосредственную помощь от этих камер для принятия своей окончательной, активной формы.
Многие белки, сворачивающиеся с помощью TRiC, тесно связаны с заболеваниями человека, включая некоторые виды рака и нейродегенеративные расстройства, такие как болезни Паркинсона, Хантингтона и Альцгеймера.
Команда сообщила о результатах своего десятилетнего исследования в статье, опубликованной в журнале Cell.
Захват процесса сворачивания
Исследователи зафиксировали четыре различных этапа процесса сворачивания, направляемого TRiC, с разрешением, близким к атомарному, с помощью криогенной электронной микроскопии (cryo-EM). Биохимические и биофизические анализы подтвердили их наблюдения.
Это исследование решает давнюю загадку, почему тубулин не может свернуться без помощи TRiC. Оно меняет представление о том, как белки сворачиваются в человеческой клетке.
От спонтанного сворачивания к управляемому
С середины 1950-х годов представление о сворачивании белков формировалось экспериментами с малыми белками. Считалось, что информация о конечной форме закодирована в аминокислотной последовательности, и белок сворачивается спонтанно.
Позже были обнаружены специализированные клеточные машины, помогающие в сворачивании. Преобладала точка зрения, что их функция ограничивается защитой белка от «застревания» или слипания во время спонтанного сворачивания.
Однако тубулин не может свернуться без TRiC. Новое исследование показывает, что для таких белков, как тубулин, концепция «спонтанного сворачивания» неприменима. Вместо этого TRiC напрямую управляет путём сворачивания, ведущим к правильной форме белка.
Хотя современный искусственный интеллект (ИИ) может предсказать конечную структуру большинства белков, он не показывает, как белок её достигает. Это знание фундаментально для контроля сворачивания в клетке и разработки терапий болезней, связанных с нарушением этого процесса.
Как работает камера TRiC
Камера TRiC уникальна: она состоит из восьми различных субъединиц, образующих два сложенных кольца. Длинная нить белка тубулина доставляется в отверстие камеры молекулой-помощником, а затем начинается сворачивание.
Учёные обнаружили, что внутренняя поверхность этой камеры направляет процесс сворачивания двумя способами:
- Электростатические взаимодействия: При закрытии крышки камеры на её внутренних стенках появляются области электростатического заряда. Они притягивают противоположно заряженные части белковой цепи тубулина, фактически «прикрепляя» их к стенке, чтобы создать правильную форму для следующего этапа.
- «Хвосты» субъединиц: «Хвосты» субъединиц TRiC, свисающие со стенки камеры, захватывают белок тубулин в определённые моменты и в определённых местах, чтобы закрепить и стабилизировать его.
Этапы сворачивания тубулина внутри TRiC:
- Один конец белковой цепи зацепляется за карман в стенке.
- Другой конец прикрепляется в другом месте и сворачивается.
- Сворачивается средняя часть, формируя ядро белка и карманы для связывания молекулы GTP (источника энергии для клетки).
- Сворачивается оставшаяся часть белка. Молекула тубулина готова к работе.
Эволюционное значение
Исследование также даёт ключи к пониманию того, как эта система сворачивания эволюционировала в эукариотических клетках (растений, животных, человека), но отсутствует у более простых клеток, таких как бактерии.
Учёные предполагают, что по мере усложнения белков для выполнения более сложных задач в эукариотических клетках, в какой-то момент они не могли свернуться в нужную форму без помощи. Эукариотические белки и их шаперониновая камера, вероятно, эволюционировали вместе, возможно, начиная с последнего общего предка всех эукариотических организмов около 2,7 миллиарда лет назад.