Неожиданный механизм сворачивания белков может помочь в терапии болезней мозга
Неправильное сворачивание жизненно важных белков в организме может привести к тяжелым нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера или Хантингтона. Исследователи из Стэнфорда впервые визуализировали процесс сворачивания белков у высших организмов внутри специализированных молекулярных "камер" — шаперонинов.
Как работают шаперонины
Шаперонин TRiC имеет форму бочки с двумя кольцевыми камерами. Каждая камера закрывается "крышкой", которая открывается и закрывается по спирали, подобно диафрагме фотоаппарата (это открытие команда сделала в 2008 году). До сих пор было неясно, как именно белок сворачивается внутри закрытой камеры.
Две гипотезы сворачивания
Существовало две основные теории:
- Механическая: камера удерживает и физически "проталкивает" белковую цепь в правильную форму.
- Химическая: после закрытия крышки шаперонин отпускает белок, а особая химическая среда внутри камеры способствует его сворачиванию.
Эксперимент с "бескрышечной" камерой
Чтобы проверить гипотезы, исследователи с помощью химического "трюка" удалили крышку камеры, но заставили её стенки сомкнуться, как при обычном закрытии. Оказалось, что в такой "бескрышечной" камере шаперонин просто отпускал белок, предназначенный для сворачивания, и тот уплывал, не сворачиваясь.
Ключевая роль петель-выпускателей
Белок удерживается в камере TRiC восемью сайтами связывания на её стенках. Между ними находятся небольшие петли. Команда предположила, что именно движение этих петель во время закрытия "сбривает" белок, освобождая его в полость камеры. Эксперименты с мутантными петлями подтвердили это: когда петли были изменены, белок оставался привязанным к стенкам и не сворачивался.
Выводы и перспективы
Это доказывает, что TRiC использует химический механизм: он отпускает белковую цепь в закрытую камеру с уникальными химическими свойствами, где та сворачивается самостоятельно. Этот механизм высвобождения совершенно отличается от всего, что наблюдалось у других шаперонов.
Исследование, опубликованное в Cell, проводилось на более простой, одноклеточной версии TRiC. Теперь команда намерена изучить более сложный эукариотический комплекс, где каждый сайт связывания и каждая петля выпускания уникальны. Поскольку TRiC участвует в сворачивании многих белков, связанных с заболеваниями, и защищает клетки от болезней неправильного сворачивания, эта работа может открыть новые пути для терапевтических разработок.