Наночастицы доставили РНК-интерференцию в опухоли человека
Мультиинституциональная команда исследователей и клиницистов впервые доказала, что целевые наночастицы могут проникать в опухоли, доставлять двухцепочечные малые интерферирующие РНК (siRNA) и "выключать" производство важного ракового белка с помощью механизма РНК-интерференции (RNAi). Кроме того, команда впервые продемонстрировала, что этот новый тип терапии, вводимой в кровоток, может достигать человеческих опухолей дозозависимым образом: большее количество наночастиц, введенных в организм, приводит к большему их количеству в опухолевых клетках. Оба результата были получены в ходе клинических испытаний I фазы, где тестировалась конструкция наночастица-siRNA как противораковая терапия.
Результаты, опубликованные в журнале Nature, демонстрируют осуществимость использования как наночастиц, так и терапевтических средств на основе RNAi у пациентов и открывают путь для будущих "прорывных" методов лечения, воздействующих на рак и другие болезни на генетическом уровне.
Как работает RNAi и в чем сложность доставки
- RNAi — механизм, с помощью которого двуцепочечные РНК "заглушают" гены (Нобелевская премия 2006 года). Он останавливает производство белка, воздействуя не на сам белок, а на матричную РНК (mRNA), которая несет информацию для его создания. Это делает потенциально "уязвимым" для лекарств любой белок.
- Главная проблема — доставка хрупких siRNA в опухолевые клетки через кровоток.
Решение: четырехкомпонентные наночастицы
Команда под руководством Марка Э. Дэвиса (Калифорнийский технологический институт) создала систему доставки на основе уникального полимера циклодекстрина. В присутствии siRNA она самоорганизуется в целевую наночастицу, содержащую siRNA (терапия разрабатывается компанией Calando Pharmaceuticals).
Ключевые доказательства из клинических испытаний
- Дозозависимое накопление: Исследователи обнаружили и визуализировали наночастицы внутри клеток, биопсированных из опухолей участников испытаний. Чем выше была введенная доза наночастиц, тем больше их обнаруживалось в опухолевых клетках.
- Доказательство работы RNAi в организме человека: В проанализированных опухолевых клетках mRNA целевого белка — рибонуклеотидредуктазы (участвует в росте клеток) — была деградирована, что привело к потере самого белка.
- Механическое подтверждение: Обнаруженные фрагменты mRNA имели точную длину и последовательность, которые должны были бы быть, если разрезание произошло в точке, целевой для siRNA. Это первое прямое доказательство работы механизма RNAi с использованием siRNA в организме человека.
Исследование было поддержано NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer. В нем также участвовали специалисты из Онкологического центра Джонссона (UCLA), South Texas Accelerated Research Therapeutics (START), Онкологического центра City of Hope и Calando Pharmaceuticals.