Как «умные» наночастицы доставляют целевую генную терапию при остеоартрите

Остеоартрит — широко распространённое заболевание суставов, приводящее к разрушению хряща, боли и инвалидности, но до сих пор нет одобренных FDA методов лечения, способных замедлить или обратить вспять его прогрессирование. Терапии на основе РНК многообещающи, поскольку могут «заглушить» молекулярные сигналы, вызывающие дегенерацию хряща. Однако для их работы они должны достигать повреждённых областей (лезий) внутри хряща.

В исследовании «A disease-severity-responsive nanoparticle enables potent ghrelin mRNA therapy in osteoarthritis», опубликованном в Nature Nanotechnology, учёные разработали платформу на основе наночастиц для точной доставки модифицирующих болезнь генных терапий (например, мРНК) непосредственно в лезии после инъекции в сустав.

Эти наночастицы сконструированы так, чтобы находить области, где хрящ дегенерировал при остеоартрите, обеспечивая концентрацию лечения именно там, где это необходимо. Они также могут адаптировать своё нацеливание в зависимости от тяжести заболевания, что важно, поскольку повреждение хряща различается у разных людей и меняется со временем.

Восполнение пробела в знаниях

Существующие методы доставки не могут определять, где хрящ повреждён, и часто «промахиваются» мимо областей, нуждающихся в лечении больше всего. Это исследование восполняет пробел, разработав систему доставки, которая естественным образом находит повреждённый хрящ, используя биохимические сигналы, возникающие по мере прогрессирования остеоартрита, и адаптирует нацеливание при изменении тяжести заболевания, обеспечивая специфичную для лезий и реагирующую на болезнь генную терапию.

Здоровый хрящ содержит гликозаминогликаны — молекулы, придающие ему сильный отрицательный заряд. При разрушении хрящ теряет эти молекулы, и его отрицательный заряд уменьшается.

Исследователи использовали это естественное изменение для разработки наночастиц с «матрикс-инверсным нацеливанием» (Matrix-Inverse Targeting, MINT). Эта система доставки работает противоположно обычному нацеливанию: вместо прилипания к конкретной молекуле частицы MINT отталкиваются от здорового хряща, богатого гликозаминогликанами, и естественным образом втягиваются в повреждённые области, где эти молекулы утрачены.

Поскольку потеря гликозаминогликанов увеличивается с тяжестью заболевания, более серьёзные лезии привлекают больше наночастиц. Используя этот подход «точного входа», команда доставила мРНК, которая инструктирует клетки хряща производить грелин — защитный белок, уровень которого снижен при остеоартрите.

В сотрудничестве с доктором Ли Цзэном из Университета Тафтса исследователи оценили терапевтические эффекты этих частиц в установленных доклинических моделях остеоартрита, чтобы определить, может ли этот подход уменьшить повреждение хряща и улучшить поведение, связанное с болью.

Результаты

Исследователи обнаружили, что наночастицы избирательно проникали и накапливались именно в областях хряща, где были утрачены гликозаминогликаны — те самые регионы, которые ухудшаются по мере прогрессирования остеоартрита. Важно, что чем серьёзнее было повреждение хряща, тем сильнее был эффект нацеливания.

При загрузке мРНК грелина наночастицы уменьшали разрушение хряща, ограничивали аномальное утолщение подлежащей кости, снижали воспалительные сигналы и уменьшали активацию связанных с болью нервных путей в моделях на мышах.

Значение

Эта работа демонстрирует радикально простой способ доставки РНК-терапий непосредственно в специфические хрящевые лезии, которые движут остеоартритом, с автоматической адаптацией доставки в зависимости от тяжести повреждения. Поскольку нацеливание основано на естественных биохимических изменениях в ткани, оно не требует сложной или дорогой инженерии и хорошо сочетается с текущей клинической практикой внутрисуставных инъекций.

Хотя в этом исследовании использовалась мРНК грелина, платформа может поддерживать доставку и других методов лечения на основе РНК, создавая стратегию платформы для замедления или даже обращения вспять потери хряща. В более широком смысле этот подход предоставляет модель для «реагирующих на болезнь» систем доставки, которые адаптируются к состоянию тканей в реальном времени, что может изменить подход к лечению других заболеваний.

Следующие шаги

Следующие шаги — продлить продолжительность эффекта лечения в суставе и продемонстрировать, что эта платформа может доставлять ряд клинически значимых РНК-терапий.

Команда также планирует протестировать подход в более крупных доклинических моделях, которые лучше имитируют коленные суставы человека. Эти исследования помогут определить, насколько близка эта технология к будущему клиническому применению.

Ведущим автором исследования является доктор философии Махима Девани. Со-старшими авторами являются доктор философии Нитин Джоши и доктор философии Цзинцзин Гао из Департамента анестезиологии Mass General Brigham.