Наночастицы для доставки противоракового агента в клетки
Ученые из Кембриджского университета разработали платформу, использующую наночастицы — металло-органические каркасы (MOF) — для доставки перспективного противоракового агента, siRNA, в клетки.
Исследование под руководством доктора Дэвида Файрен-Хименеса показало, что MOF могут стать жизнеспособной платформой для доставки siRNA. Малая интерферирующая РНК (siRNA) обладает потенциалом подавлять сверхэкспрессию онкогенов.
Группа использовала компьютерное моделирование, чтобы найти MOF с идеальным размером пор для переноса молекулы siRNA, который бы разрушался внутри клетки, высвобождая siRNA к цели. Результаты опубликованы в журнале Chem (Cell Press).
Принцип действия siRNA
Некоторые раковые заболевания возникают из-за сверхпроизводства определенных белков. siRNA может блокировать этот путь: она связывается с молекулами-мессенджерами генов и разрушает их до того, как они дадут команду на производство белка. Этот процесс называется «нокаутом гена». siRNA предлагает универсальное решение — зная последовательность гена-мишени, можно создать соответствующую siRNA.
Проблемы доставки siRNA
Основные проблемы применения siRNA:
- Молекулы нестабильны и быстро разрушаются защитными механизмами клетки.
- Модификации для повышения стабильности снижают эффективность нокаута.
- Трудно доставить siRNA в клетку — нужен транспортный агент.
Решение: MOF-платформа
Исследователи использовали MOF — самоорганизующиеся 3D-структуры из металлических и органических «кирпичиков». Существует более 84 000 структур MOF, и их свойства можно настраивать.
- Выбор MOF: Был выбран MOF на основе циркония, который является инертным и нетоксичным. Его большие поры позволяют инкапсулировать siRNA, а не прикреплять её снаружи, что обеспечивает лучшую защиту.
- Биоразлагаемость: Выбранный MOF распадается на безвредные компоненты, которые клетка легко утилизирует.
- Высокая доза: Большой размер пор позволяет загрузить значительное количество siRNA в одну частицу, сохраняя необходимую для нокаута дозу очень низкой (<5% от пористости MOF).
- Преодоление эндосомального заточения: Чтобы MOF не захватывался клеточной системой защиты (эндосомальное заточение) по пути к цели, команда добавила в структуру дополнительные компоненты.
Результаты и перспективы
Систему протестировали на гене, производящем флуоресцентный белок. С помощью микроскопии сверхвысокого разрешения (в сотрудничестве с профессорами Клеменсом Камински и Габи Камински-Шиерле) измерили снижение флуоресценции.
- Платформа стабильно подавляла экспрессию гена на 27%, что показывает promise для подавления онкогенов.
Ключевые преимущества и будущее
- Универсальность: Однажды разработанный эффективный MOF может, в принципе, использоваться для доставки разных последовательно siRNA против различных заболеваний.
- Комбинированная терапия: Большие поры открывают потенциал для одновременной доставки нескольких препаратов.
- Фокус на сложные заболевания: Технология нацелена на трудноизлечимые формы рака, где за последние 20 лет не было улучшений в лечении. «Даже несколько дополнительных лет жизни будут очень желанны», — отмечает Файрен-Хименес.
Следующие шаги — повышение эффективности системы и применение платформы для генов, вызывающих трудноизлечимые раковые заболевания.