Созданы мыши-супернюхачи для обнаружения мин и изучения обоняния человека

Исследователи из Хантер-колледжа (Городской университет Нью-Йорка) создали мышей-супернюхачей с повышенной способностью обнаруживать конкретный запах. Исследование опубликовано 7 июля в Cell Reports. Мышей можно «настроить» на разную чувствительность к любому запаху, используя мышиные или человеческие обонятельные рецепторы. Их можно применять как детекторы наземных мин или как основу для новых датчиков заболеваний.

Эта технология, трансгенный подход к редактированию генома мыши, также даёт исследователям возможность изучать человеческие обонятельные рецепторы. «Это одно из наших пяти основных чувств, однако мы почти не понимаем, как запахи кодируются мозгом, — говорит ведущий исследователь Пол Файнштейн. — Это всё ещё чёрный ящик».

Природа обонятельных рецепторов была открыта в 1991 году (Нобелевская премия), но то, как именно обонятельная система «проводит проводку», до сих пор плохо изучено. В носу млекопитающих есть набор сенсорных нейронов, каждый из которых оснащён одним химическим сенсором — рецептором, обнаруживающим конкретный запах. У мышей, как и у людей, каждый нейрон выбирает только один рецептор. В совокупности нейроны выбирают равномерное распределение рецепторов, так что каждый из тысячи различных рецепторов представлен примерно в 0.1% нейронов.

Чтобы понять механизм выбора рецептора, Файнштейн модифицировал геном мыши. Он трансгенно ввёл ДНК гена обонятельного рецептора, инъецируя её в ядро оплодотворённой яйцеклетки. Он также добавил дополнительную последовательность ДНК в ген, чтобы посмотреть, изменит ли она вероятность выбора этого гена. После нескольких попыток он нашёл последовательность, которая сработала при копировании четыре или более раз.

Большее количество копий этой дополнительной последовательности ДНК привело к созданию серии мышей-супернюхачей с возрастающим числом нейронов, экспрессирующих выбранный рецептор (хорошо охарактеризованный рецептор, обнаруживающий ацетофенон со сладким запахом, похожим на жасмин). Мыши по-прежнему сохраняют относительно равномерное распределение других обонятельных рецепторов. «Мы ещё не знаем, как нейрон осуществляет выбор единственного гена, но можем увеличить вероятность выбора данного варианта», — говорит Файнштейн.

Параллельно постдок Шарлотта Д’Хюльст пыталась заменить мышиный ген рецептора на человеческий. Хотя такая замена генов является стандартной практикой в других областях, здесь она не сработала. Это не первый случай, когда исследователи сталкивались с трудностями в изучении обоняния. Многократные попытки изучать обонятельные рецепторы, выращивая их в клетках в чашках Петри, также заходили в тупик.

В результате человеческие обонятельные рецепторы плохо изучены. «Не понимая, как запахи связываются с рецепторами, у людей нет рационального способа создавать новые запахи, — говорит Д’Хюльст. — У них также нет способа усилить ослабленное обоняние у пациентов с такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона».

Поэтому Д’Хюльст отказалась от замены генов и попробовала трансгенную технику Файнштейна для вставки человеческого гена рецептора в мышь. Это сработало. «Мы разработали систему, в которой можем изучать человеческие обонятельные рецепторы и наконец определить, как работает кодирование запахов у человека», — говорит Файнштейн.

Команда подтвердила, что у мышей действительно усилено обоняние для заданного рецептора. Сначала они использовали флуоресцентную визуализацию у живых мышей, чтобы отследить активацию усиленного обонятельного рецептора в ответ на соответствующий запах. Эти тесты дали визуальное подтверждение, что рецепторы функциональны и присутствуют в большем количестве, чем другие.

В стандартном поведенческом тесте, где животных обучали избегать запаха, связывающегося с трансгенным рецептором, мыши-супернюхачи смогли обнаружить присутствие этого неприятного запаха в воде на уровнях на два порядка величины ниже, чем могли обнаружить мыши без суперспособностей. «Животные лучше чувствовали запах из-за увеличенного присутствия рецептора», — говорит Д’Хюльст.

Команда сейчас работает над коммерциализацией технологии и основала компанию MouSensor, LLC. Лаборатория Файнштейна получила финансирование от Министерства обороны США для разработки крыс-супернюхачей, которых можно обучить обнаруживать TNT и, потенциально, находить наземные мины. Исследователи также видят применение технологии MouSensor для разработки «носа-на-чипе» как средства диагностики заболеваний с помощью профилирования химического обнаружения. «У нас есть эти рецепторы, которым миллионы лет, которые высоконастроены на обнаружение химических веществ, — говорит Файнштейн. — Мы думаем, что можем разработать их в инструменты и использовать для обнаружения болезней».