Фантастические мышечные белки и где они находятся

Исследователи из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка (MDC) создали модель мыши, которая позволила им заглянуть внутрь работающей мышцы и идентифицировать белки, обеспечивающие сокращение и расслабление саркомера, передачу его энергетических потребностей и адаптацию к нагрузке. В частности, они смогли картировать белки в определенных субрегионах саркомера, начиная с Z-диска — границы между соседними саркомерами. Это само по себе стало значительным шагом вперед в изучении поперечно-полосатой мускулатуры.

В процессе они сделали неожиданное открытие: миозин, один из трех основных белков, составляющих волокна поперечно-полосатой мышцы, по-видимому, проникает в Z-диск. Модели взаимодействия миозина, актина и эластичного белка титина в значительной степени игнорировали такую возможность. Лишь недавно немецкие ученые выдвинули эту теорию, но экспериментальных доказательств не было — до настоящего момента.

«Это будет неожиданностью даже для исследователей миозина, — говорит профессор Михаэль Готтардт, руководивший работой. — Это касается самых основ того, как мышцы генерируют силу».

Кто там?

Команда Готтардта, включая первых авторов докторов Франциску Рудольф и Клаудию Финк, не ставила целью подтвердить эту теорию. Их основной задачей была идентификация белков в Z-диске и рядом с ним. Для этого они создали модель мыши с искусственным ферментом BioID, встроенным в гигантский белок титин. Titin-BioID пометил белки, близкие к Z-диску.

Саркомеры — это крошечные молекулярные машины, плотно упакованные взаимодействующими белками. До сих пор было невозможно выделить белки, специфичные для разных субрегионов, особенно в живой, функционирующей мышце. «Titin-BioID исследует определенные области структуры саркомера in vivo, — говорит доктор Филипп Мертинс. — Раньше это было невозможно».

Команда первой применила BioID в живых животных в физиологических условиях и идентифицировала 450 белков, ассоциированных с саркомером, из которых около половины были уже известны. Они обнаружили разительные различия между сердечной и скелетной мышцей, а также между взрослыми и новорожденными мышами, касающиеся структуры саркомера, передачи сигналов и метаболизма. Эти различия отражают потребность взрослой ткани в оптимизации производительности и выработки энергии в противовес росту и ремоделированию у новорожденных.

«Мы хотели знать, кто там есть, знать всех игроков, — говорит Готтардт. — Большинство были ожидаемыми, что подтверждает наш подход».

Неожиданность

Белком, которого они не ожидали увидеть в Z-диске, был миозин, который интегрирован на противоположном конце саркомера. Когда мышца получает сигнал к движению, миозин «шагает» вдоль актина, сближая соседние Z-диски. Это скольжение нитей актина и миозина создает силу, позволяющую сердцу перекачивать кровь, а скелетным мышцам — поддерживать осанку или поднимать предметы.

Так называемая «модель скользящих нитей» саркомера описывает генерацию силы, но современные модели плохо предсказывают поведение полностью сокращенных саркомеров. Эти модели предполагали, что миозин не заходит в Z-диск при движении вдоль актина. Были некоторые намеки, что, возможно, он продолжает движение. «Но мы не знали, является ли то, что мы видели в окрашенных образцах ткани, артефактом или реальностью, — говорит Готтардт. — С BioID мы можем сидеть в Z-диске и наблюдать, как миозин проходит мимо».

Готтардт согласен с предложенной теорией о том, что проникновение миозина в Z-диск может ограничивать или гасить сокращение. Это может помочь решить давнюю проблему расчета силы, которую мышечное волокно может создать в зависимости от его длины, привести к уточненной модели саркомера и, возможно, служить защитой мышцы от чрезмерного сокращения.

Почему это важно

Понимание того, как мышечные волокна растягиваются и сокращаются на молекулярном уровне в норме, необходимо, чтобы затем определить, что идет не так при повреждении, заболевании или возрастной атрофии мышц. Идентификация проблемных белков потенциально может помочь найти новые мишени для терапии пациентов с болезнями сердца или нарушениями скелетных мышц.

Готтардт и его команда планируют далее использовать BioID для изучения животных с различными патологиями, чтобы увидеть, какие белки вовлечены, например, в мышечную атрофию. «Возможно, белок, которого в норме там нет, попадает в саркомер, и это часть патологии, — говорит Готтардт. — Мы можем найти его с помощью BioID».