Как мужские половые клетки избегают нестабильности генома
Исследователи из Университета Осаки выяснили функцию белка GTSF1 в мужских половых клетках. Исследование, опубликованное в EMBO Reports, показывает, что GTSF1 — это важнейший фактор для вторичного биогенеза piRNA, регулируя piRNA-опосредованный кливаж (разрезание) РНК-мишени. Открытие даёт важное представление о том, как мужские половые клетки избегают нестабильности генома, часто наблюдаемой в других типах клеток.
Половые клетки, производящие сперматозоиды и яйцеклетки, имеют специальный механизм для защиты генома от угрозы ретротранспозонов. Они производят особый тип РНК — piRNA, который подавляет ретротранспозоны.
Ретротранспозоны подавляются тремя механизмами piRNA-пути:
- Первичный биогенез piRNA
- Вторичный биогенез piRNA (также называемый пинг-понг циклом)
- Эпигенетическое транскрипционное сайленсинг (заглушение)
Первичный биогенез считается независимым от последовательности piRNA, в то время как два последних механизма от неё зависят.
«В пинг-понг цикле смысловые piRNA обрабатывают антисмысловые РНК-мишени для производства антисмысловых piRNA, а те, в свою очередь, обрабатывают смысловые РНК-мишени для производства смысловых piRNA, имеющих ту же последовательность, что и исходные. Эпигенетический механизм нацелен на вновь синтезированные РНК ретротранспозонов, что приводит к появлению репрессивных меток в их ДНК», — объясняет профессор Дзюн-ити Миядзаки, руководитель исследования.
Два ключевых белка, MILI и MIWI2, связываются с piRNA для сайленсинга ретротранспозонов. Исследование показывает, что белок GTSF1, необходимый для фертильности, связывается с обоими этими белковыми комплексами (MILI-piRNA и MIWI2-piRNA), чтобы они могли выполнять свою функцию.
«Мы выявили, что мышиный GTSF1 преимущественно экспрессируется в мужских половых клетках. Мы также показали, что его потеря повышает экспрессию ретротранспозонов. Но механизм оставался неизвестным», — говорит доктор Такудзи Ёсимура.
Отсутствие GTSF1 в мышиных половых клетках отменяет разрезание известной РНК-мишени комплексом MILI-piRNA — критический шаг в пинг-понг цикле. При этом в piRNA-пути дрозофилы потеря GTSF1 нарушала именно этап транскрипционного сайленсинга.
«Мышиный GTSF1 может быть вовлечён в направляющие механизмы как пинг-понг цикла, так и транскрипционного сайленсинга в piRNA-пути», — говорит доктор Ёсимура.
«PiRNA-путь — это мощная адаптивная внутриклеточная иммунная функция для защиты генома. Выяснение его молекулярных механизмов даёт фундаментальное понимание того, как целостность генома поддерживается у организмов, включая человека», — заключает профессор Миядзаки.