Единичная мутация вызывает атаксию: раскрыт механизм

Во всём мире известно лишь несколько пациентов с эпизодической атаксией 6 типа (EA6) — неврологическим заболеванием, вызывающим временную потерю контроля над мышцами. Причина — мутация, изменяющая одну аминокислоту в белке, транспортирующем нейромедиатор глутамат через мембрану нервных клеток. Исследователи из Гронингенского университета (Нидерланды) выяснили, как эта мутация нарушает работу клеток. Результаты опубликованы в Nature Communications.

EA6 вызывается единичной мутацией, но механизм её драматического эффекта оставался загадкой. «Этот белок транспортирует глутамат через мембрану нервных клеток», — поясняет структурный биолог Альберт Гусков. Мутация заменяет аминокислоту пролин в одном из спиральных трансмембранных доменов на аргинин.

Поскольку человеческий белок сложно изучать в лаборатории, учёные использовали аналогичный белок из архей. «Этот архейный белок хорошо сохранился в ходе эволюции и является хорошей моделью для человеческого, хотя транспортирует аспартат, а не глутамат», — объясняет Гусков.

С помощью криоэлектронной микроскопии нормального и мутировавшего белков, помещённых в липидные нанодиски, команда сравнила их структуру. Ранее было показано, что часть белка движется вверх-вниз через мембрану, как лифт. Гипотеза состояла в том, что мутация устранит изгиб в белке и заблокирует движение «лифта».

Однако изгиб сохранился. Тем не менее, мутация повлияла на функцию белка:

• Скорость транспорта аспартата снизилась в два раза по сравнению с нормальным белком.
• Во время транспорта белок временно формирует анионный канал. В мутировавшем белке транспорт ионов был в три раза выше.

Молекулярно-динамическое моделирование показало, что между аргинином и липидами мембраны образуется солевой мостик. Это притяжение, по-видимому, замедляет движение «лифта» белка.

«Если этот "лифт" движется медленнее, это объясняет снижение транспорта аспартата, но также означает, что временный ионный канал дольше остаётся открытым, позволяя пройти большему количеству анионов», — говорит Гусков. В человеческих нейронах это привело бы к снижению транспорта нейромедиатора глутамата и увеличению дисбаланса анионов. Эти находки объясняют, как мутация вызывает атаксию. «Оба последствия очень пагубны для функционирования нервных клеток».

Простого способа исправить эффект мутации нет. «Кроме того, этот транспортер присутствует по всему телу, поэтому любое лекарство, воздействующее на него, вероятно, будет иметь серьёзные побочные эффекты». Также, поскольку пациентов всего несколько, фармкомпании вряд ли будут инвестировать в лечение.

Для научного сообщества эти результаты поднимают интригующие вопросы. «Белок очень хорошо сохранился в ходе эволюционной истории. Так почему появился этот временный анионный канал, и оказался ли он настолько полезным для архей, что сохранился вплоть до наших собственных нейронов? Это то, что мы хотели бы понять», — говорит Гусков.