Учёные приблизились к борьбе с опасными нестабильными белками
Учёные из Исследовательского института Скриппса (TSRI) обнаружили способ уменьшить смертельно опасные белковые отложения в сердце, почках и других органах, связанные с группой заболеваний человека — системными амилоидозами.
Исследования, опубликованные в журналах Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) и Chemistry and Biology, описывают процесс, который может "перехватить" нестабильные белки до того, как они высвободятся из клетки и сформируют отложения. Этот процесс связан с "фактором транскрипции" (контролирующим экспрессию генов) под названием ATF6, который может стать мишенью для будущих лекарств.
Корень проблемы
В исследовании для PNAS учёные сосредоточились на системном амилоидозе — амилоидозе лёгких цепей, где нестабильными белками являются иммуноглобулиновые лёгкие цепи.
Текущие методы лечения включают химиотерапию для уничтожения дисфункциональных клеток, секретирующих патогенные белки. Однако около 30% пациентов имеют значительное накопление лёгких цепей в сердце, что делает их слишком слабыми для такого лечения.
Исследователи обратились к источнику нестабильных белков — эндоплазматическому ретикулуму (ЭПР). При амилоидозе лёгких цепей мутации делают белки нестабильными, позволяя им разворачиваться в крови и формировать токсичные агрегаты, повреждающие сердце.
Используя библиотеку соединений, нацеленных на биологические пути, учёные идентифицировали механизм, снижающий секрецию нестабильных лёгких цепей из ЭПР. Этим механизмом оказался ответ на развёрнутые белки (UPR).
Активация белка ATF6, связанного с UPR, увеличивает экспрессию многих белков ЭПР, участвующих в регуляции сворачивания и транспорта белков, и снижает секрецию патогенных лёгких цепей без токсических последствий. Более того, активация ATF6 уменьшает внеклеточную агрегацию лёгких цепей примерно на 75%.
Одна стратегия для нескольких болезней
Во втором исследовании (Chemistry and Biology) команда проверила, может ли активация ATF6 аналогичным образом снизить секрецию и агрегацию транстиретина — белка, который агрегирует при других системных амилоидозах (амилоидозы транстиретина).
Используя схожий подход, учёные показали, что активация ATF6 снижает секрецию и внеклеточную агрегацию патогенных вариантов транстиретина. Интересно, что активация ATF6 повышает способность клетки "считывать" стабильность белков, что помогает выявлять слегка неправильно свёрнутые белки, которые могут ускользнуть от защитных систем клетки.
Следующим шагом в этой области исследований, которая также ведётся в сотрудничестве с лабораторией Джеффри Келли, является поиск кандидатов в лекарства, способных активировать ATF6.