Мутации, связанные с генетическими нарушениями, проливают свет на важный путь репарации ДНК

Один из типов ошибок, нарушающих деление клетки, возникает, когда воздействие некоторых химических веществ вызывает необратимое соединение двух цепей ДНК, когда этого быть не должно. Это явление учёные называют межцепочечными сшивками (ICLs). Их правильное устранение критически важно для предотвращения рака, поддержания тканей и фертильности.

Чтобы понять, как клетка находит и исправляет эти ошибочные сшивки, исследователи из Рокфеллеровского университета изучили геномы пациентов с дефектным процессом репарации. В двух отдельных исследованиях, последнее из которых описано в Molecular Cell 6 августа, они идентифицировали два новых гена, мутации в которых могут вызывать редкое генетическое заболевание — анемию Фанкони. Это открыло новые детали критически важного пути репарации.

«Наша работа началась, как это часто бывает, с образцов и историй пациентов. У нас было два пациента с симптомами анемии Фанкони, но без установленной генетической причины», — говорит старший автор Агата Смогожевска. «Наше расследование привело нас к обнаружению дефектного белка RAD51 у одного пациента и аналогично дисфункционального белка UBE2T у другого».

Гены, кодирующие RAD51 и UBE2T, вносят вклад в процесс репарации межцепочечных сшивок. ICLs блокируют репликацию ДНК, делая невозможным точное копирование генома при делении клетки. Дефекты в пути репарации ICL могут вызывать симптомы анемии Фанкони: предрасположенность к раку, недостаточность стволовых клеток костного мозга, бесплодие и пороки развития.

Исследование RAD51

При секвенировании генома девочки из Международного реестра по анемии Фанкони были обнаружены мутации в одной из двух копий гена белка RAD51. Этот белок уже был известен своей важной ролью в другом процессе репарации — гомологичной рекомбинации, которая используется на последнем этапе репарации ICL.

Поскольку дефектной была только одна копия гена, её клетки всё ещё могли выполнять гомологичную рекомбинацию, но не репарацию ICL. Генетическое исправление дефекта в собственных клетках пациента восстановило их способность устранять ICLs. Дальнейшие эксперименты позволили предположить, что RAD51 играет роль вне гомологической рекомбинации, подавляя активность двух ферментов (DNA2 и WRN), которые расщепляют ДНК в месте сшивки. Когда RAD51 дефектен, эти ферменты становятся чрезмерно разрушительными.

Исследование UBE2T

В исследовании, опубликованном 7 июля в Cell Reports, команда обнаружила, что мутации в гене белка UBE2T объясняют симптомы анемии Фанкони у другого пациента. Хотя уже было известно, что UBE2T участвует в активации репарации ICL, открытие того, что эти мутации могут вызывать анемию Фанкони, показало, что этот белок является незаменимым игроком в данном пути.

«Хотя мы обнаружили новые причины этого разрушительного, но очень редкого генетического заболевания, последствия этой работы выходят далеко за его рамки. Выявляя новые нарушения в этом пути репарации, мы можем лучше понять механизмы события, критически важного для каждого деления клетки — процесса, который постоянно происходит в организме человека на протяжении всей жизни», — говорит Смогожевска.