Ученые выявили молекулярные подтипы и новую точную терапию для KRAS-мутантных раков
Белок KRAS служит молекулярным переключателем "включения/выключения" для передачи сигналов извне клетки в её ядро. Когда ген мутирует, KRAS постоянно активируется, способствуя возникновению и прогрессированию рака. Это один из наиболее часто мутирующих генов, который встречается примерно в 20% всех случаев рака у человека.
Команда исследователей под руководством Тань Миньцзя и Хуан Миня из Шанхайского института Materia Medica (SIMM) Китайской академии наук выявила новые молекулярные подтипы KRAS-мутантного рака и определила новую точную терапию. Исследование было опубликовано в журнале Molecular Cell 9 августа.
Ученые провели крупномасштабный протеомный и фосфопротеомный анализ 43 линий KRAS-мутантных раковых клеток различного тканевого происхождения и идентифицировали три молекулярных подтипа KRAS-мутантных раков с различными биологическими характеристиками.
«Результаты субтипирования полезны для молекулярной классификации большой когорты клинических образцов с мутацией KRAS. Прогноз среди трех подтипов клинических образцов можно эффективно различить, что демонстрирует потенциальную клиническую полезность результата субтипирования», — сказал Тань, автор-корреспондент исследования.
Исследователи также изучили подтип-специфичные препараты, биомаркеры чувствительности к лекарствам и потенциальные терапевтические мишени. Они разработали новый метод для прогнозирования синергетических эффектов комбинаций лекарств на основе интегративного анализа фосфопротеома и информации о лекарственной чувствительности. Этот анализ привел к идентификации набора комбинаций препаратов с терапевтическим потенциалом.
Среди этих комбинаций они далее продемонстрировали, что комбинированное ингибирование гистонметилтрансферазы DOT1L и фосфатазы SHP2 является эффективным методом лечения для одного из подтипов KRAS-мутантного рака, соответствующего клиническим опухолям с наихудшим прогнозом.
Это исследование дает всестороннюю протеомную и фосфопротеомную картину KRAS-мутантных раков, способствуя лучшему пониманию молекулярных характеристик KRAS-мутантного рака и открывая новые терапевтические возможности.