Новый молекулярный сигнал держит ключевые гены в состоянии готовности
Во время развития множество молекулярных сигналов заставляют клетки приобретать специализированные идентичности и функции. В ответ на некоторые из этих сигналов клеточный аппарат активирует определённые гены, называемые «генами немедленного раннего ответа», в течение минут. Группа Рижли обнаружила уникальный молекулярный сигнал, который держит эти гены в неактивном, но готовом к быстрой активации состоянии. Понимание того, как гены немедленного раннего ответа экспрессируются на нужном уровне в ответ на соответствующие сигналы, важно для изучения развития, установления клеточной идентичности, а также таких процессов, как обучение и формирование памяти в мозге.
Химический профиль
Гены немедленного раннего ответа экспрессируются во время развития в различных типах клеток в ответ на факторы роста и другие сигналы. Эти гены часто кодируют белки-транскрипционные факторы, которые активируют другие гены. В мозге новорождённых эти гены первыми экспрессируются в нейронах, активирующихся в ответ на прикосновение. Однако оставалось неясным, как эти гены сохраняются в неактивном состоянии до получения сенсорной информации.
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи проанализировали хроматин (комплекс ДНК-белок) в развивающихся соматосенсорных нейронах ствола мозга мыши. Эта область мозга первой получает и обрабатывает информацию от вибрисс (усов) животного.
До рождения мышей гены немедленного раннего ответа в соматосенсорных нейронах имели уникальный рисунок химических меток на гистонах H3, вокруг которых намотана ДНК. В регуляторных областях ДНК, известных как промоторы, гистоны H3 несли химическую модификацию, усиливающую экспрессию генов. Однако гены практически не экспрессировались. Оказалось, что в областях тела гена, кодирующих белки, гистоны H3 несли химическую метку, выключающую экспрессию.
Поскольку эти репрессивные метки обычно добавляются группами молекул, известными как белки Polycomb, исследователи назвали этот новый химический шаблон «бипартитной» (двухчастной) сигнатурой Polycomb. Она отличается от обычной «бивалентной» сигнатуры Polycomb, где гистоны с репрессивными метками присутствуют как в теле гена, так и в промоторных областях, которые также несут активные маркеры.
Быстрая активация
Геномный анализ для идентификации бивалентных и бипартитных сигнатур в эмбриональных стволовых клетках мыши и развивающихся тканях (мозг, сердце, печень, нервный гребень) показал:
- Около 1500–3000 генов демонстрировали бивалентную сигнатуру.
- Около 100–250 генов показывали бипартитную сигнатуру (в зависимости от ткани и стадии развития).
Дальнейшие эксперименты показали, что во время эмбрионального развития некоторые бивалентные гены превращаются в бипартитные. При этом промоторные области бивалентных генов становятся полностью активными, но репрессивные метки Polycomb не удаляются из тел генов, где они ингибируют производство полноценных молекул mRNA.
Бипартитная сигнатура не только регулирует производство mRNA, но и позволяет генам немедленного раннего ответа индуцироваться в течение минут в ответ на соответствующий стимул. Сильный молекулярный сигнал может быстро удалить репрессивные метки Polycomb из тела гена, позволяя экспрессии гена на нужном уровне.
«Благодаря бипартитной хроматиновой сигнатуре гены немедленного раннего ответа могут оставаться репрессированными, но готовыми к запуску, если и когда поступит правильный сигнал», — говорит Филиппо Рижли.
Исследование, опубликованное в Nature Genetics 18 февраля 2021 года, указывает на общую роль этой хроматиновой сигнатуры в регуляции генов немедленного раннего ответа во время развития у человека и других организмов.