Раскрытие молекулярных механизмов связи старения с нейродегенеративными заболеваниями
Старение — основная причина нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Однако молекулярные силы, связывающие старение, клеточное старение и начало этих состояний, плохо изучены.
В исследовании, опубликованном 5 августа 2024 года в The EMBO Journal, учёные из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) обнаружили ключевую часть этой головоломки, сосредоточившись на роли одного нуклеолярного белка.
Команда под руководством профессора Хитоси Оказавы вновь изучила белок, связывающий полиглутамин 3 (PQBP3), который они открыли более 20 лет назад. Чтобы понять роль этого белка, исследователи использовали клеточное старение как модель для изучения старения.
С помощью микроскопии сверхвысокого разрешения учёные обнаружили необычное изменение локализации PQBP3. «Обычно PQBP3 локализуется на периферии ядрышка внутри ядра, но во время старения он перемещается из ядрышка в нуклеоплазму или цитоплазму», — говорит профессор Оказава.
Это перемещение сопровождалось утечкой ядерной ДНК в цитоплазму. Электронная микроскопия показала, что структура ядерной мембраны была дестабилизирована в клетках, где PQBP3 переместился в цитоплазму.
Биоинформатический анализ с использованием баз данных белковых взаимодействий показал, что PQBP3 связывается с белком PSME3, играющим ключевую роль в деградации других белков.
Исследование выявило механизм: в норме часть PQBP3 перемещается от ядрышка к ядерной мембране и, связываясь с PSME3, подавляет деградацию им белка ламина B1, важного для стабильности ядерной мембраны. В стареющих клетках скорость этих изменений снижается, ламин B1 разрушается быстрее, и ядерная мембрана дестабилизируется.
Чтобы связать эти находки с нейродегенеративными расстройствами, учёные провели эксперименты на клеточных культурах и мышиных моделях спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (SCA1). Они обнаружили, что PQBP3 «захватывается» инклюзионными тельцами — аномальными белковыми агрегатами, характерными для SCA1. Это снижает уровень функционального PQBP3 в ядрышке, что ведёт к дестабилизации клеточной мембраны.
Таким образом, результаты проливают свет на возможный общий аспект старения и нейродегенеративных расстройств. Это новое понимание роли PQBP3 делает его потенциальной мишенью для новых методов лечения.
«Поскольку потеря функции PQBP3 может происходить как при клеточном старении, так и при нейродегенерации в нейронах мозга, теоретически воздействие на PQBP3 может улучшить и старение мозга, и нейродегенерацию», — отмечает профессор Оказава.
Однако в клетках, отличных от нейронов, PQBP3 может быть фактором риска развития рака, учитывая, что клеточное старение, вероятно, помогает подавлять онкологические заболевания.
«PQBP3 может быть обоюдоострым мечом, так как он вовлечён в фундаментальную биологическую проблему контрастных клеточных патологий — рака и нейродегенерации», — предупреждает профессор Оказава.
Расшифровка связи между старением и нейродегенерацией может проложить путь к новым и эффективным методам терапии этих болезней.