Ускоренное моделирование взаимодействий лигандов и белков

Исследователи из RIKEN усовершенствовали вычислительный метод для моделирования взаимодействия малых молекул с белками. Это улучшение повысит скорость и точность разработки новых лекарств.

Многие биологические процессы регулируются взаимодействиями малых молекул (лигандов) и крупных белков. Поскольку многие лекарства действуют, имитируя взаимодействие природных лигандов с белками, точное моделирование таких взаимодействий критически важно при разработке препаратов.

Молекулярно-динамическое моделирование широко используется для симуляции взаимодействий лигандов и белков. Однако даже на современных суперкомпьютерах можно смоделировать лишь несколько событий связывания и диссоциации, тогда как в реальности лиганд может взаимодействовать с белком множеством разных способов.

Юдзи Сугита, Суён Ре и их коллеги из Центра динамических исследований биосистем RIKEN расширили метод молекулярно-динамического моделирования, применив подход "replica-exchange molecular dynamics". Это позволило рассчитывать сотни событий связывания и диссоциации.

Команда продемонстрировала потенциал метода, смоделировав взаимодействие ингибитора с протеинкиназой — классом белков с широким спектром функций, вовлечённых в различные заболевания, включая рак. Усовершенствованная методика позволила смоделировать около 100 событий связывания и диссоциации. Расчёт занял около месяца на суперкомпьютере K. Для сравнения, традиционные методы молекулярно-динамического моделирования заняли бы как минимум в десять раз больше времени.

Метод имеет и другие преимущества, помимо скорости. «Нам не нужны предварительные знания о взаимодействиях в связанном состоянии, которые часто берутся из чётких кристаллических структур, полученных с помощью рентгеноструктурного анализа, для поиска соединений, связывающихся с белками», — отмечает Ре.

Метод также позволит исследовать ранние стадии связывания. «Многие предыдущие работы по дизайну лекарств фокусировались на конечном связанном состоянии, но наша работа предполагает, что ранние связанные состояния также важны, поскольку они могут изменить судьбу лекарств», — объясняет Ре. «Если мы сможем рассчитывать эти ранние состояния, возможности дизайна лекарств могут значительно расшириться — это новая идея».

Для группы наступает захватывающее время, поскольку в 2021 году RIKEN планирует ввести в эксплуатацию новый суперкомпьютер Fugaku, который заменит компьютер K. «Мы ожидаем, что Fugaku будет более чем в 100 раз быстрее компьютера K», — говорит Сугита. «Цель, моделирование которой на компьютере K может занять больше месяца, на Fugaku может занять день».

У команды амбициозные планы. «Наш следующий шаг — моделирование взаимодействий белок–лиганд в концентрированном белковом растворе», — говорит Сугита. «Но в конечном итоге мы хотели бы изучать открытие лекарств в живой клетке — это совершенно новый мир».