Суперкомпьютерное моделирование показало, как "скученность" белков в клетке влияет на их взаимодействия
Моделирование на суперкомпьютерах, проведенное исследователями RIKEN, показало, как связывание лекарства с белком-мишенью меняется по мере увеличения "скученности" окружающей среды другими белками. Эта работа может помочь улучшить разработку лекарств, так как проливает свет на причины, по которым некоторые препараты работают в теории, но терпят неудачу на практике.
Первоначальные этапы разработки лекарств обычно включают моделирование взаимодействий между молекулой и ее белком-мишенью. Хотя такие симуляции могут указывать на эффективность препарата, взаимодействие часто не оправдывает ожиданий при тестировании на живых клетках. Вычислительный биофизик Юдзи Сугита из Центра динамических исследований биосистем (BDR) RIKEN и его коллеги хотели повысить точность моделирования, учитывая естественную "скученность" внутри клеток.
Для этого они разработали высокооптимизированную программу GENESIS для использования на японских суперкомпьютерах. Затем они провели микросекундное моделирование взаимодействия фермента c-Src киназы с ингибитором PP1 в присутствии различных концентраций бычьего сывороточного альбумина (BSA). Команда выбрала c-Src киназу, потому что этот фермент регулирует пути передачи сигналов, а его дисрегуляция связана со многими заболеваниями, включая рак.
Исследователи обнаружили, что "скученность", создаваемая BSA, снижала количество PP1, способного достичь фермента, двумя путями:
- Физически блокируя доступ к нему.
- Слабо и неспецифически взаимодействуя с самим ингибитором.
Небольшие количества PP1 все же могли проскользнуть сквозь "толпу". Однако моделирование показало, что BSA также закрывал некоторые сайты связывания на c-Src киназе и менял форму фермента, что влияло на пути, доступные ингибитору для достижения основного сайта связывания.
Команда подтвердила свои результаты лабораторными экспериментами с использованием реальных белков в аналогичных условиях. Эти тесты, проведенные Микако Сироудзу и ее коллегами из RIKEN BDR, показали, что эффективность PP1 в ингибировании c-Src киназы снижалась с увеличением концентрации BSA.
Теперь команда планирует изучить, как "скученность" влияет на другие белки-мишени и лекарства. Они также намерены использовать свои суперкомпьютеры для изучения функций белков внутри биологических мембран и клеточных органелл.