Молекулярная динамика вышла на биологически значимые временные масштабы

Команда под руководством д-ра Штеффена Вольфа и проф. д-ра Герхарда Штока из группы биомолекулярной динамики Института физики Фрайбургского университета смогла предсказать динамику процессов связывания и диссоциации лигандов в фармакологически значимых тестовых системах на масштабе от секунд до полуминуты. Результаты представлены в журнале Nature Communications.

Проблема временных масштабов

Из-за необходимости проводить атомистические симуляции с временным разрешением в фемтосекунды (10^-15 секунд), явный расчёт процессов, длящихся секунды (например, связывание лекарств с белками-мишенями), был невозможен.

Решение: упрощение динамики системы

Для ускорения моделирования учёные использовали подход грубого гранулирования (coarse-graining) динамики системы, что требует чёткого разделения временных масштабов между медленными (диффузия белок-лиганд) и быстрыми (вибрации белка, флуктуации воды) процессами. Это позволяет использовать уравнение Ланжевена — стохастическое дифференциальное уравнение, описывающее динамику вдоль медленных степеней свободы.

Новый метод: dcTMD

Исследователи разработали метод dissipation-corrected targeted MD (dcTMD). Прикладывая ограничивающую силу для «вытягивания» системы вдоль интересующей координаты (например, расстояния лиганда от сайта связывания), можно разложить затраченную работу на поля свободной энергии и трения процесса. Эти поля, полученные методом dcTMD, затем используются как входные данные для симуляции уравнения Ланжевена.

Ключевые преимущества метода:

• Резкое снижение вычислительных затрат: моделирование времени в 1 миллисекунду занимает несколько часов на одном ядре стандартного компьютера.
• Экстраполяция с высокой температуры: поля Ланжевена, в отличие от атомистически описанных белков, не меняют структуру при повышении температуры. Это позволяет проводить симуляции при высокой температуре для ускорения динамики и экстраполировать результаты на физиологически значимую температуру.
• Высокая точность предсказаний: на тестовых системах (диссоциация NaCl и двух белково-лигандных комплексов) метод предсказал кинетику связывания/диссоциации с точностью до фактора 20, а константы диссоциации — до фактора 4, что соответствует лучшим современным методам.
• Экономичность: метод требует примерно в десять раз меньше вычислительной мощности, чем другие методы предсказания.
• Новое понимание молекулярных процессов: определение профилей трения (friction profiles) выявило, что основным источником трения во всех исследованных системах является формирование гидратационной оболочки из молекул воды. Это открывает путь к разработке новых правил для создания лекарств с желаемой кинетикой связывания и диффузии.