Митохондриальный метаболит регулирует долголетие через эпигеном

Исследователи из Института генетики и биологии развития Китайской академии наук в работе, опубликованной в Science Advances, показали, что метаболит ацетил-КоА связывает митохондриальный стресс с ядерным эпигеномом через комплекс NuRD для регуляции продолжительности жизни у C. elegans.

Метаболический гомеостаз и старение тесно связаны. Регуляторным центром клеточного метаболизма являются митохондрии. Помимо выработки основной части аденозинтрифосфата (АТФ), митохондрии также генерируют множество молекул, таких как липиды, гем и промежуточные метаболиты, которые постоянно взаимодействуют с остальной частью клетки, позволяя ей интегрировать доступность питательных веществ и потребность в энергии для обеспечения клеточного метаболического гомеостаза.

Работы на C. elegans показали, что митохондриальный стресс в раннем возрасте вызывает масштабную перестройку хроматина, необходимую для активации митохондриального ответа на развернутые белки (UPR^mt). Этот процесс способствует восстановлению протеостаза митохондрий и долголетию, индуцированному стрессом.

Исследователи идентифицировали комплекс NuRD, который опосредует ядерную аккумуляцию транскрипционного фактора UPR^mt DVE-1 в ответ на митохондриальный стресс. Они также обнаружили, что нарушение цикла трикарбоновых кислот (TCA) при стрессе приводит к снижению уровня цитрата, что, в свою очередь, снижает выработку ацетил-КоА. Это индуцирует ядерную аккумуляцию комплекса NuRD и DVE-1, что приводит к снижению ацетилирования гистонов и реорганизации хроматина.

Восстановление уровня ацетил-КоА путем предоставления субстратов и питательных веществ, необходимых для его производства, достаточно для противодействия изменениям хроматина и уменьшения долголетия, вызванного митохондриальным стрессом.

Эти результаты раскрывают новый молекулярный механизм регуляции старения организма через метаболит-опосредованный эпигеном.