Обнаружена перспективная мишень для лекарств против MRSA и грамположительных инфекций
Распространение устойчивости к антибиотикам — насущная проблема здравоохранения. Ежегодно в США регистрируется 2 миллиона случаев таких инфекций, приводящих к 23 000 смертей. Это требует разработки новых средств борьбы с бактериальными угрозами.
Учёные из Университета Юты и Университета Джорджии обнаружили фармакологическую мишень, которая может лечь в основу новых препаратов против устойчивых патогенов, включая метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), а также других грамположительных организмов, таких как Listeria и Mycobacterium tuberculosis. Мишень была выявлена после открытия специфичного для грамположительных бактерий пути синтеза гема — важной молекулы, переносящей железо. Результаты опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
«Эта терапевтическая мишень может быть использована для создания совершенно нового класса препаратов для борьбы с грамположительными бактериями, включая те, что вызывают устойчивые к антибиотикам инфекции», — говорит старший автор статьи Джон Филлипс, доктор философии.
Открытие стало результатом попытки разрешить случай ошибочной идентификации. Более 100 лет считалось, что все организмы — от бактерий до человека — используют один и тот же восьмиэтапный путь синтеза гема. Поэтому Гарри Дейли, первый автор и профессор биохимии из Университета Джорджии, был озадачен, заметив, что белки под названием HemN, ключевой компонент классического пути синтеза гема, у грамположительных бактерий выглядят иначе, чем у других классов бактерий. Их аминокислотная последовательность не соответствовала ожидаемой.
В лаборатории он выяснил, что так называемый «HemN» грамположительных бактерий на самом деле не способен синтезировать гем. Чтобы понять, что его заменяет, Дейли совместно с Филлипсом очистил компоненты пути синтеза гема у грамположительных бактерий. Они собрали промежуточные продукты пути и определили, что последние три из них полностью отличаются от ожидаемых. Биохимические эксперименты далее показали, что для финального этапа необходим специфичный для грамположительных бактерий фермент HemQ. Обзор компонентов пути синтеза гема у более чем 350 других организмов подтвердил, что только грамположительные бактерии используют альтернативный, HemQ-зависимый путь.
Последствия стали очевидны сразу. «Препарат, который выведет из строя HemQ, нарушит биосинтез гема только у грамположительных бактерий, не затрагивая этот важный путь в наших собственных клетках», — объясняет Дейли. Он уже продемонстрировал, что генетическое устранение HemQ серьёзно ослабляет патогены, что предполагает аналогичный эффект от лекарства, нацеленного на этот белок. Если скрининг существующих соединений выявит вещество, способное блокировать HemQ, препарат может быть доступен уже через два года, тогда как разработка нового антибиотика может занять десять лет.
«Первоначальной целью этой работы было разобраться с названиями различных бактериальных генов, но результатом стало открытие совершенно нового метаболического пути, который можно использовать для улучшения здравоохранения», — говорит Филлипс.