Как микротрубочки участвуют в обработке клеточных сигналов

Микротрубочки играют активную роль в передаче сигналов внутри клетки, направляя полученные команды к её функциональным единицам. Исследователи из Института Пауля Шеррера (PSI) и Департамента биомедицины Базельского университета впервые структурно расшифровали, как эти белковые нити цитоскелета это делают. Их открытие может помочь научиться вмешиваться в эту коммуникацию, например, для предотвращения роста опухолей. Исследование опубликовано в Cell.

Сигнальные белки внутри клетки контролируют самые разные её функции — от деления и дифференцировки до подвижности и запрограммированной гибели. Команды извне (гормоны, цитокины, факторы роста) связываются с рецепторами на мембране и транслируются в сигнальные белки, которые передают их внутрь клетки. Через несколько этапов сигнал достигает микротрубочек.

Микротрубочки — центральные белковые нити цитоскелета. Они подобны главным дорогам в «городе»-клетке, соединяя важные структуры (органеллы) и обеспечивая транспорт «грузов» (биомолекул). Ранее считалось, что микротрубочки — лишь пассивные получатели сигналов, меняющие свою динамику в ответ на команды. Но они также выполняют функцию передачи сигналов другим приёмникам.

Когда сигнальные белки стыкуются с микротрубочками, они активируют пути для ключевых клеточных функций, таких как иммунная защита и деление. Без этого команды не достигали бы цели.

Как работает процесс

Команда из PSI под руководством ведущего автора Сун Чоя и руководителя проекта Мишеля Штайнметца выяснила механизм на примере сигнального белка GEFH1 (guanine nucleotide exchange factor H1). Этот белок активирует RhoA-сигнальный путь, запускающий каскад процессов, включая деление клеток и их движение (например, при заживлении ран).

Попадая на микротрубочки, GEFH1 стыкуется и инактивируется. С помощью крио-электронной микроскопии, биохимических и клеточных исследований учёные показали, что связывание происходит только через очень специфическую молекулярную часть белка — так называемый C1-домен.

«Мы сконструировали и протестировали фрагменты GEFH1, способные связываться с микротрубочками, — сообщает Чой. — Мы создали варианты GEFH1 с мутированными сайтами связывания и ввели их в клетки, чтобы проверить, будут ли они связываться. Это позволило нам чётко установить, что именно C1-домен отвечает за связывание».

Связывание происходит с четырьмя тубулинами — белками, из которых состоят нити микротрубочки. C1-домен GEFH1 входит в углубление между ними, как вилка в розетку. Сигнальный белок высвобождается, когда микротрубочка распадается в рамках своей нормальной динамики, и нить тубулина разрывается в месте его нахождения. Это активирует RhoA-путь для инициации дальнейших клеточных процессов.

Новый инструмент для медицины

Результаты исследования дополняют общую картину сигнальных каскадов, запускаемых в клетке гормонами и цитокинами. «Как активный элемент этого механизма, микротрубочки приобретают ещё большее значение», — говорит Штайнметц.

Более точное понимание этих процессов открывает новые возможности в медицине. Уже существуют способы блокировать рецепторы для определённых сигнальных белков на мембране, чтобы, например, предотвратить пролиферативный рост клеток при раке. Теперь подобные варианты вмешательства потенциально можно разработать на уровне C1-домена и микротрубочек.

«Тогда у нас появится дополнительный инструмент для вмешательства при сбоях в работе», — говорит Чой.

Это открытие, вероятно, можно перенести на многие другие сигнальные белки и пути: «Другие сигнальные белки — а их, кроме GEFH1, бесчисленное множество — имеют другую структуру, — объясняет Штайнметц. — Но у многих из них, аналогично, есть C1-домен, с помощью которого они связываются с микротрубочками». Таким образом, вариантов медицинского вмешательства, основанного на блокировании или усилении связывания через C1-домен, может быть очень много.

Особенно релевантный пример — белок-супрессор опухолей RASSF1A, чьё взаимодействие с микротрубочками через C1-домен также было продемонстрировано в ходе этого исследования. RASSF1A часто инактивируется при более чем 40 типах злокачественных новообразований у человека, включая рак лёгких, молочной железы, простаты, глиому, нейробластому, множественную миелому и рак почки. Это подчёркивает терапевтическую значимость механизма C1-домена.

Однако существуют и сигнальные белки, которые связываются с микротрубочками, не имея C1-домена. «Как они это делают, мы хотим выяснить в дальнейших исследованиях, — говорит Штайнметц. — Для этого мы разработали конвейер тестов и процедур, который можно перенести на задачу поиска дополнительных механизмов».