Крошечная система доставки терапевтических средств безопасно решает генетические проблемы у мышей

Доставка генетического материала в организм для лечения болезней, вызванных мутациями, возможна, но безопасная доставка в нужное место — сложная задача.

Учёные сообщают в журнале Science Advances, что созданные ими липидные наночастицы, несущие два набора инструкций для производства белков, показали в исследованиях на животных потенциал для терапии двух генетических расстройств.

В одном эксперименте наночастицы с полезным грузом стимулировали выработку недостающего белка свёртывания у мышей — моделей гемофилии. В другом тесте груз наночастиц снизил уровень активации гена, который при повышенной активности мешает выведению холестерина из кровотока.

Каждая наночастица содержала соответствующую матричную РНК (mRNA) — молекулы, переводящие генетическую информацию в функциональные белки.

«Мы продемонстрировали два применения липидоподобных наноматериалов, которые эффективно доставляют свой груз, надлежащим образом биодеградируют и хорошо переносятся», — сказал Ичжоу Дун, старший автор исследования и доцент фармацевтики и фармакологии в Университете штата Огайо.

«В этой работе мы снизили потенциальные побочные эффекты и токсичность и расширили терапевтическое окно. Это даёт нам уверенность для проведения исследований на более крупных животных моделях и будущих клинических испытаний».

Работа основана на серии липидоподобных сферических соединений, ранее разработанных Дун и коллегами для доставки mRNA. Эти частицы были предназначены для нацеливания на расстройства, связанные с генами, экспрессирующимися в печени.

Команда экспериментировала с различными структурными изменениями частиц, добавляя к ним «хвосты» из разных типов молекул, прежде чем нашла структуру, обеспечивающую максимальную стабильность. Крошечные соединения выполняют сложную задачу: путешествуют по кровотоку, доставляют молекулы к цели, высвобождают оптимальную концентрацию груза mRNA в нужное время и безопасно разлагаются.

Тесты на мышах показали, что эти частицы способны на это.

Исследователи ввели наночастицы с mRNA, несущей инструкции для производства белка под названием человеческий фактор VIII, в кровоток нормальных мышей и мышей-моделей гемофилии. Дефицит этого белка, обеспечивающего свёртывание крови, вызывает это заболевание. В течение 12 часов у мышей с дефицитом выработалось достаточно человеческого фактора VIII, чтобы достичь 90% от нормальной активности. Проверка органов как у мышей с дефицитом белка, так и у нормальных мышей показала, что лечение не вызвало повреждений органов.

«Это можно рассматривать как терапию замещения белка», — сказал Дун.

Во втором эксперименте наноматериалы были загружены двумя типами инструкций: mRNA с генетическим кодом для редактора оснований ДНК и направляющей РНК (guide RNA), чтобы гарантировать редактирование в конкретном гене печени PCSK9. Десятки мутаций, повышающих активность этого гена, как известно, вызывают высокий холестерин, снижая его выведение из кровотока.

Анализы показали, что лечение привело к целевой мутации примерно 60% целевых пар оснований в гене PCSK9, и определили, что для достижения высокого эффекта редактирования необходима лишь низкая доза.

Дун отметил вклад академических и индустриальных партнёров. Соавторами-корреспондентами выступили Дениз Сабатино из Детской больницы Филадельфии и Делай Чен из бостонской компании Beam Therapeutics, которые предоставили экспертизу в области гемофилии и редактирования оснований ДНК соответственно.

Дун и первый автор Синьфу Чжан являются изобретателями патентных заявок, поданных Университетом штата Огайо, связанных с липидоподобными наночастицами. Эта технология лицензирована для дальнейшей клинической разработки.