Многозадачность митохондриального кальциевого канала MCU

Митохондрии, энергетические станции клетки, также являются местом регуляции окислительного стресса и клеточного кальция. Новое исследование Медицинской школы Льюиса Каца в Университете Темпл (LKSOM) показывает, как эти две функции связаны механически, и ключевую роль в этом играет белковый комплекс — митохондриальный Ca^2+ унипортер (MCU).

Ранее MCU был известен по двум ролям: участие в поглощении кальция митохондриями для выработки клеточной энергии (защита от биоэнергетического кризиса) и запуск гибели клеток, вызванной перегрузкой кальцием. Теперь учёные показали, что MCU также функционально участвует в регуляции кальция и в сенсоре уровня активных форм кислорода (АФК) внутри митохондрий.

Исследование, опубликованное 2 марта в журнале Molecular Cell, впервые идентифицирует прямую роль MCU в ROS-сенсинге митохондрий.

Используя биохимические, клеточные методы и суперразрешающую микроскопию, команда обнаружила, что в структуре MCU есть несколько молекул цистеина, но только один из них — Cys-97 — способен подвергаться окислению с последующей S-глутатионизацией.

Структурный анализ показал, что окисление и S-глутатионизация Cys-97 запускают конформационные изменения в MCU. Эти изменения, в свою очередь, регулируют активность канала MCU во время воспаления, гипоксии и сердечной стимуляции. Они также важны для выживания клеток: устранение ROS-сенсинга путём мутации Cys-97 привело к постоянной активности канала MCU, повышенному поглощению кальция и, в итоге, гибели клеток от кальциевой перегрузки.

Ключевой момент — процесс S-глутатионизации Cys-97 обратим. Обратимое окисление критически важно для регуляции функции белка. Когда окисление "включает" Cys-97, это усиливает активность канала MCU, ведущую к гибели клетки. Когда угроза минует, окисление обратимо.

Эти открытия могут иметь значение для понимания метаболических расстройств, а также неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Следующим шагом станет изучение функциональной значимости ROS и активности MCU на модели мыши с использованием технологии редактирования генома.