Биологи показали внутреннюю работу клеточного «могильщика»

Одна из важнейших задач клетки — расщеплять и перерабатывать белки, которые больше не нужны или представляют опасность. Эту задачу выполняет клеточная наномашина — протеасома.

Учёные из Scripps Research расшифровали, как протеасома преобразует энергию в механическое движение, которое распутывает и разворачивает белки для уничтожения. Результаты, опубликованные в Science, могут помочь понять, как протеасомы сдерживают развитие таких болезней, как Паркинсон и Альцгеймер.

«Протеасома — это как клеточный могильщик для белков, которые больше не нужны или угрожают здоровью клетки», — говорит старший автор Габриэль Ландер, доктор философии. — «С возрастом наши протеасомы становятся менее эффективными, что может привести к различным заболеваниям».

Лаборатория Ландера более пяти лет занималась визуализацией внутренней работы протеасомы. Большая часть работы была выполнена в сотрудничестве с Андреасом Мартином из Калифорнийского университета в Беркли, который стал соавтором исследования.

Протеасома неохотно раскрывает свои секреты и была сложной биологической мишенью. Хотя это одна из самых больших машин в клетке, протеасома невероятно мала. «Представьте, что вы смотрите на Луну и пытаетесь прочитать дорожный знак на её поверхности — вот с таким масштабом мы имеем дело», — говорит Ландер. Структура протеасомы очень сложна и содержит мотор и множество движущихся частей.

Исследователям удалось визуализировать внутреннюю работу протеасомы благодаря структурной методологии криоэлектронной микроскопии (cryo-EM). Эта технология замораживает биологические комплексы в движении, позволяя учёным увидеть множество различных конформаций одновременно.

«Это как сделать снимок оживлённой трассы в час пик. Двигатели, приводящие в движение машины, будут находиться в разных состояниях работы, но, изучив миллионы из них, мы можем точно понять, как они работают», — говорит Андрес Эрнандес де ла Пенья, доктор философии, первый автор статьи. — «Чтобы по-настоящему понять, как работает мотор, нужно наблюдать за ним во время работы. Другие структурные методы потребовали бы от нас выключить мотор или бросить в него гаечный ключ, чтобы его остановить. Cryo-EM позволила нам застать протеасому на месте преступления, с работающими поршнями, когда она тянула целевой белок для деградации».

В частности, исследователи выяснили, как АТФ, источник энергии клетки, питает движения внутри мотора протеасомы, позволяя ему втягивать белки через центральный канал. Как протягивание запутанного клубка ниток через игольное ушко, протеасома правильно позиционирует белки, продевает их и подаёт в виде единой развёрнутой цепи в камеру деградации.

Теперь, когда учёные лучше понимают, как работает протеасома, это имеет серьёзные последствия для изучения нейродегенеративных заболеваний.

«Это важно для понимания того, что происходит, когда протеасомы сталкиваются с очень плотно свёрнутыми белками, такими как амилоидные белки, связанные с болезнью Альцгеймера», — говорит Ландер.

«Это также важно для терапии рака», — добавляет Эрнандес. Некоторые препараты, используемые для лечения множественной миеломы, нацелены на протеасому. «Эти препараты нацелены на лезвия-измельчители, а не на мотор. Теперь, когда мы понимаем мотор, мы можем работать над разработкой более регулируемого ответа и нацеливаться на аналогичные моторы, найденные в других клеточных машинах».

«Благодаря этому исследованию мы стали намного лучшими механиками», — заключает Ландер. — «В дальнейшем у нас будет гораздо больше шансов выяснить, что происходит с нашими протеасомами по мере старения, и понять, как поддерживать их эффективную работу, как хорошо смазанные машины».