Лизосомы оказались мастерами быстрой адаптации к доступности питательных веществ в клетке

Лизосомы играют важную роль в клетках и тканях, контролируя не только деградацию веществ, но и деление и рост клеток. Команда под руководством профессора Фолькера Хауке и доктора Михаэля Эбнера из FMP исследовала, как эти две функции связаны с доступностью питательных веществ в клетке.

Исследователи впервые смогли показать, что лизосомы претерпевают массивную трансформацию. Сигнальный липид действует как переключатель между двумя состояниями. Эти выводы, опубликованные в журнале Cell, могут быть использованы для разработки лекарств, которые целенаправленно стимулируют клетки пациентов с нейродегенеративными или метаболическими заболеваниями к расщеплению вредных белковых молекул внутри клетки.

Доступность питательных веществ в организме постоянно меняется. Например, после сытного приема пищи клетки имеют гораздо больше доступных питательных веществ, чем в конце долгой ночи без приема пищи. "Для всех клеток и тканей важно иметь возможность реагировать на текущее потребление пищи таким образом, чтобы определенные основные строительные блоки всегда присутствовали внутри клетки", — пояснил профессор Фолькер Хауке, директор Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP).

Эти основные строительные блоки получаются в процессе катаболизма, когда поступившие питательные вещества расщепляются на мелкие компоненты, которые клетка использует для создания необходимых ей молекул.

Одним из компонентов, ответственных за это, является лизосома — мембранный мешочек. Одновременно лизосомы являются центральным контрольным пунктом, определяющим, хорош или плох запас пищи в клетке. При хорошем снабжении питательными веществами на лизосомах активируется сигнальный путь mTOR, что стимулирует деление и рост клеток. При дефиците питательных веществ комплекс mTOR выключается, чтобы стимулировать катаболические программы. Таким образом, лизосомы объединяют две противоположные задачи: деградацию и сборку.

"До сих пор не было известно, существуют ли в клетке разные типы лизосом или они изменяются. Это был фундаментальный вопрос, который мы рассмотрели в нашем исследовании", — заявил Михаэль Эбнер, клеточный биолог из FMP и ведущий автор исследования.

С помощью светового микроскопа исследователи проанализировали поведение лизосом в клетках, которые переводили из состояния сытости в состояние голода в течение одного-двух часов. Это позволило детально и в 3D наблюдать за флуоресцентно мечеными органеллами.

Команда также разработала биохимические методы для характеристики лизосом в обоих состояниях. "Мы смогли увидеть, что клетка претерпевает резкую трансформацию при изменении снабжения пищей", — сообщил Фолькер Хауке. В сложном каскаде этот процесс контролируется сигнальными липидными молекулами, которые индуцируют либо состояние голода, либо состояние сытости. Используя корреляционную световую и электронную микроскопию, исследователи наблюдали, что в клетке существуют два пула лизосом: маленькие подвижные, расположенные ближе к периферии, действуют как контрольные станции.

Между тем более крупные, статичные лизосомы, расположенные ближе к ядру, отвечают за деградацию. Меняется соотношение: в состоянии сытости преобладают маленькие подвижные лизосомы, несущие активный комплекс mTOR, а статичных лизосом относительно мало. Когда клетка голодает, маленькие подвижные лизосомы теряют сигнальный липидный маркер для mTOR и приобретают новый сигнальный липид, активирующий пищеварительные ферменты в лизосоме.

"Эта реакция острая, то есть клетки трансформируются немедленно, и начальные изменения можно наблюдать в течение нескольких минут. Процесс от деструктивного к конструктивному метаболизму завершается за один-два часа", — сообщил Михаэль Эбнер.

Сигнальные липиды действуют как переключатель, который активирует или выключает комплекс mTOR в зависимости от доступности питательных веществ. "Свойства лизосом полностью меняются в зависимости от сигнального липида", — подчеркнул Фолькер Хауке. Это делает новые выводы интересными для терапевтических целей. Ведь во время активной деградации лизосомы также удаляют поврежденные белки. И если можно искусственно переключить сигнальный липидный переключатель, можно также повлиять на метаболические процессы в клетке.

Это явление можно использовать для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением дефектных белков в клетке. "Переключив липидный переключатель в режим голода, вы активируете именно этот тип деградации в клетках, не меняя ничего другого. Таким образом, мы можем вмешиваться в клеточный метаболизм новым способом с помощью довольно простого переключателя", — отметил Фолькер Хауке.

Далее исследователи хотят найти подходящие соединения — небольшие молекулы, способные переключить соответствующий сигнальный липидный переключатель. Для другого исследования FMP сотрудничает с Немецким институтом питания человека (Dife) и Институтом аналитических наук им. Лейбница (ISAS). Используя новые аналитические методы, данные от пациентов с ожирением и исследования на животных моделях, исследователи стремятся определить подходящие терапевтические мишени.