Неспособность клеток перерабатывать жиры может привести к болезни: исследование показывает, как белок помогает транспортировать жиры из лизосом

Накопление молекул жира вредно для клетки. Исследователи из Медицинской школы Йонг Лоо Лин Национального университета Сингапура (NUS Medicine) совершили прорыв в понимании того, как наши клетки остаются здоровыми, перерабатывая важные жировые молекулы.

Их исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, показывает, как белок Spinster homolog 1 (Spns1) помогает транспортировать жиры из клеточных компартментов, известных как лизосомы.

Команда под руководством доцента Нгуена Нам Лонга обнаружила, что Spns1 действует как клеточный привратник, который помогает перемещать тип жировых молекул, называемых лизофосфолипидами, в лизосому — «центр переработки» клетки.

Эти жировые молекулы затем повторно используются для клеточных функций. Spns1 играет решающую роль в поддержании здоровья клетки, обеспечивая эффективную переработку жиров и предотвращая накопление вредных жиров.

Жиры и другие клеточные материалы попадают в лизосому тремя основными путями: эндоцитозом, фагоцитозом и аутофагией. При эндоцитозе клетка поглощает материалы извне, заключая их в везикулы, которые доставляют их в лизосому для расщепления.

При фагоцитозе иммунные клетки, такие как макрофаги, действуют как уборщики организма, поглощая крупные частицы (например, поврежденные клетки или микробы) и отправляя их в лизосомы.

Наконец, при аутофагии клетка очищает свои собственные поврежденные части (например, старые митохондрии), заключая их в мембранный пузырь, называемый аутофагосомой. Этот пузырь затем сливается с лизосомой, где содержимое расщепляется и перерабатывается для поддержания здоровья клетки.

После расщепления в лизосоме жиры выполняют несколько важных функций. Одна из них — ремонт и поддержание мембран. Компоненты расщепленных жиров, такие как фосфолипиды и сфинголипиды, повторно используются для восстановления и поддержания защитных мембран клетки.

Жиры также участвуют в производстве энергии, поскольку некоторые из них перерабатываются для обеспечения клетки топливом. Кроме того, определенные жиры, такие как сфингозин-1-фосфат (S1P), играют решающую роль в клеточной коммуникации. Эти сигнальные молекулы помогают клеткам координировать важные процессы, такие как рост, движение и выживание.

В предыдущем исследовании команда NUS Medicine показала, что если Spns1 работает неправильно, это приводит к накоплению липидных отходов внутри клеток, вызывая заболевания, известные как лизосомные болезни накопления (ЛБН) у людей.

ЛБН — это группа из более чем 50 редких генетических заболеваний, вызванных проблемами в процессе переработки лизосом. Такие болезни, как болезнь Гоше, Тея-Сакса, Ниманна-Пика и Помпе, возникают из-за накопления отходов в клетках. Дисфункции лизосомного пути переработки также обнаруживаются при болезнях Паркинсона и Альцгеймера.

В сотрудничестве с группой профессора Сяочуня Ли из Юго-западного медицинского центра Техасского университета (UTSW) команда использовала технологию криоэлектронной микроскопии (cryo-EM) и функциональные анализы, чтобы получить изображения взаимодействий Spns1 с конкретным типом жира — лизофосфатидилхолином (LPC), одним из перерабатываемых лизофосфолипидов в лизосоме. Это позволило лучше понять, как работает Spns1 и как он чувствует изменения в клеточной среде для выполнения своей работы.

«Лизосомные болезни накопления — это группа редких генетических заболеваний, которые возникают, когда лизосома не может перерабатывать важные молекулы. Наше исследование показывает, что Spns1 играет ключевую роль в предотвращении этих заболеваний, обеспечивая правильный транспорт жиров из лизосомы», — сказал доцент Нгуен.

Команда также провела эксперименты, подтвердившие, что белок необходим для выведения жиров из лизосом, и что определенные части Spns1 имеют решающее значение для его функции. Исследование выявило следующие ключевые выводы:

• Spns1 действует как ворота, открываясь и закрываясь, чтобы выпустить жиры из лизосомы.
• Он полагается на определенные сигналы из клеточной среды, чтобы знать, когда открываться и закрываться.
• Мутации в Spns1 могут вызывать проблемы с транспортом жиров, приводя к накоплению отходов внутри клеток и человеческим болезням.

«Мы рады потенциалу этого исследования, чтобы реально изменить жизнь пациентов с этими редкими заболеваниями», — сказала г-жа Ха Тхи Тхуй Хоа, соавтор статьи. — «Хотя это исследование зафиксировало Spns1 в состоянии, когда он открывается в сторону лизосомы, чтобы захватить жиры, мы сейчас работаем над пониманием противоположного состояния, когда он открывается из лизосомы в сторону остальной части клетки. Это поможет нам полностью понять, как Spns1 завершает свой транспортный цикл».

Исследователи также изучают потенциальные малые молекулы, которые могли бы модулировать активность SPNS1, с целью разработки целевых препаратов для лизосомных болезней накопления.