Исследование возможности воздействия лекарствами на взаимодействия РНК с нуклеокапсидным белком SARS-CoV-2

Группы Аллена (IBC), Госсерта (BNSP) и Лейтнера (IMSB) исследовали возможность воздействия лекарствами на взаимодействия нуклеокапсидного белка SARS-CoV-2 с РНК с помощью гибридного подхода к определению структуры. Это привело к идентификации первичных фрагментных «хитов». Результаты опубликованы в Nucleic Acids Research.

Помимо эффективных вакцин, противовирусные соединения представляют собой фундаментальный подход к борьбе с вирусными заболеваниями. Группы D-BIOL исследовали, можно ли воздействовать лекарствами на взаимодействия между нуклеокапсидным белком SARS-CoV-2 (имеющим два известных РНК-связывающих домена) и sm2 РНК, расположенной в 3'-нетранслируемой области (3'UTR) РНК SARS-CoV-2.

Был выбран гибридный структурный подход, основанный на экспериментах ЯМР в растворе и масс-спектрометрии сшивания (crosslinking MS), чтобы быстро получить структурную информацию об этих комплексах. Эта информация была использована для создания ограничений (restraints) для построения моделей комплексов sm2 РНК с двумя РНК-связывающими доменами нуклеокапсидного белка, структуры которых в несвязанном состоянии были решены ранее. Этот подход привел к созданию первой модели того, как один из РНК-связывающих доменов взаимодействует с РНК, и расширил знания о другом домене.

Затем был использован фрагментный скрининг на основе ЯМР для идентификации соединений, связывающихся с одним из двух белковых доменов или с изолированной РНК. Из этих соединений были отобраны те, которые связываются с поверхностью взаимодействия соответствующих молекул, известной из моделей гибридного структурного подхода. В целом эксперименты показали, что эти белок-РНК взаимодействия, по-видимому, являются мишенями для лекарств (druggable). Таким образом, идентифицированные соединения составляют основу для разработки более мощных молекул, ингибирующих эти белок-РНК взаимодействия.