Круговая РНК регулирует дифференцировку нейронов, формируя ингибиторный транскрипционный комплекс

Датские исследователи в ходе скрининга обнаружили, что специфическая круговая РНК, circZNF827, неожиданно "притормаживает" нейрогенез. Результаты представляют интересный пример коэволюции circRNA и кодируемого её хозяином белка, которые регулируют функции друг друга, напрямую влияя на фундаментальный процесс нейрогенеза.

Точная синхронизация и тонкий контроль дифференцировки нейронов критически важны для развития функциональной нервной системы. Эти процессы устанавливают сбалансированное соотношение между способностью стволовых клеток к росту/делению и выходом нейрональных предшественников из клеточного цикла с последующим превращением в зрелые нейроны. При дифференцировке активируется или подавляется множество генов, что приводит к появлению как нейрон-специфичных белков, так и рибонуклеиновых кислот (РНК), включая кольцевые РНК (circRNA). Этот класс молекул долгое время ускользал от обнаружения стандартными методами, хотя они высоко экспрессированы в мозге млекопитающих. Однако функциональные роли circRNA, экспрессируемых в мозге, остаются практически неизвестными.

В исследовании под руководством постдока Анны Крузе Холленсен и доцента Кристиана Кроуна Дамгора из Орхусского университета были идентифицированы тысячи circRNA, появляющихся при дифференцировке стволовых клеток в зрелые нейроны. Скрининг на функциональное влияние на процесс дифференцировки позволил выявить специфическую circRNA — circZNF827, которая неожиданно "притормаживает" нейрогенез.

Биохимические и клеточные анализы показали, что circZNF827 функционирует как каркас (scaffold) для комплекса РНК-связывающих белков, включая кодируемый её собственным геном-хозяином белок ZNF827, а также два известных регулятора транскрипции — hnRNP K и L. Несмотря на преимущественно цитоплазматическую локализацию, circZNF827, по-видимому, выполняет "вторую работу" в ядре, где она собирает эти факторы транскрипции на специфических нейрональных генах (например, NGFR) и, таким образом, подавляет их экспрессию.

Результаты вносят вклад в молекулярное понимание нейрогенеза и, в частности, того, как многочисленные мозг-специфичные circRNA вовлечены в этот фундаментальный процесс.