Структура белкового насоса, связанного с болезнью Хейли-Хейли, определена с помощью криоэлектронной микроскопии

Болезнь Хейли-Хейли — редкое наследственное заболевание, характеризующееся появлением пузырей в основном в кожных складках подмышек, паха и под грудью. Его вызывает мутация в гене, кодирующем специфический белок, участвующий в транспорте ионов кальция и марганца из цитоплазмы клетки в органелл, называемый аппаратом Гольджи.

Ученые из Университета Тохоку вместе с коллегами из Японии раскрыли некоторые аспекты структуры этого белка, которые могут помочь понять, как он работает. Результаты, опубликованные в журнале Science Advances, закладывают основу для исследований, направленных на поиск методов лечения болезни Хейли-Хейли и других нейродегенеративных состояний.

Изучаемый белок называется секреторным Ca²⁺/Mn²⁺-АТФазой или SPCA. Он расположен в аппарате Гольджи — клеточной структуре, играющей ключевую роль в контроле качества белков перед их высвобождением в клетки. Аппарат Гольджи также действует как своего рода резервуар для хранения ионов кальция. Эти ионы жизненно важны для процессов клеточной сигнализации и правильного функционирования белков, поэтому поддержание правильного баланса ионов кальция внутри клеток необходимо для их повседневной активности.

Помимо транспорта ионов кальция, SPCA участвует в предотвращении токсического накопления марганца в цитоплазме клетки, что может влиять на выживаемость нервных клеток. До сих пор ученые мало знали о структуре SPCA или о том, как он работает.

"Наше исследование позволило определить высокоразрешающие 3D-структуры человеческого SPCA1a с помощью технологии криоэлектронной микроскопии, — говорит структурный биолог Кендзи Инаба из Университета Тохоку, руководивший исследованием. — Анализ показал, как SPCA1a связывает ионы кальция и марганца и транспортирует их в просвет Гольджи. Мы также определили, где мутации в белке могут вызывать функциональные дефекты и в конечном итоге приводить к болезни Хейли-Хейли. Таким образом, знания о механизмах регуляции SPCA1a, раскрытые в нашем исследовании, будут иметь физиологическое и медицинское значение".

Криоэлектронная микроскопия изучает образцы, замороженные при очень низких температурах, когда молекулярные движения белков обездвижены. Белки обычно движутся и меняют форму в процессе своей нормальной работы, но микроскоп может зафиксировать только одно конкретное состояние. В исследовании Университета Тохоку с помощью этой техники были выявлены три состояния белка:

• Связанное с ионами кальция и марганца.
• Связанное с обеспечивающей энергию молекулой АТФ.
• Фосфорилированное состояние, не связанное с ионами металлов.

Таким образом, были получены три "снимка" состояний, между которыми белок обычно переключается.

"Хотя исследование дало много важных сведений о SPCA1a, этого недостаточно, чтобы описать полную картину, — объясняет Инаба. — Всестороннее понимание транспорта кальция и марганца с помощью SPCA раскроет, как эти ионы правильно балансируются внутри клеток, и может дать представление о том, как мутации в белке вызывают болезнь Хейли-Хейли и другие нейродегенеративные расстройства".