Прочные клеточные контакты критически важны для поддержания функции стволовых клеток

Кожа — самый большой орган человека. Её наружный слой, эпидермис, полностью обновляется каждые три недели. Этот процесс обеспечивают стволовые клетки, расположенные в специализированных нишах — в области волосяного фолликула, называемой «бугорком» (bulge compartment). Эти резидентные стволовые клетки мультипотентны: они участвуют в восстановлении кожи при повреждении и регенерации волосяных фолликулов.

В недавней статье в Developmental Cell группа доктора Шрикалы Рагхаван из Центра воспаления и тканевого гомеостаза (CITH) определила роль прочной клеточной адгезии между стволовыми клетками в поддержании их покоящегося состояния. Исследователи сфокусировались на белке винкулине — «механотрансдьюсере», который экспрессируется в коже. Механотрансдьюсеры передают сигналы, генерируя силу внутри клетки через взаимодействие с цитоскелетом. Винкулин находится в контактах между клетками (адгезивных соединениях) и между клеткой и субстратом (фокальных адгезиях).

Когда команда удалила ген винкулина из эпидермального компартмента (условный нокаут, cKO), животные были нормальны, за исключением редкого волосяного покрова.

Анализ показал, что стволовые клетки волосяных фолликулов в условиях нокаутa винкулина не могли поддерживать состояние покоя. Из-за постоянного деления эти клетки перестали функционировать как классические стволовые клетки, что привело к фенотипу редкой шерсти.

Исследование механизма потери покоя показало, что клетки без винкулина генерировали лишь около половины силы по сравнению с нормальными клетками. Это указывало на ослабление межклеточных контактов, несмотря на то, что все белки, обычно присутствующие в контактах, были на месте, и даже в больших количествах.

Глобальный профиль экспрессии генов в клетках с нокаутом винкулина выявил значительные изменения в пути YAP1. YAP1 — это транскрипционный фактор, контролирующий экспрессию генов, регулирующих клеточный цикл. Его повышенная экспрессия в нокаутных клетках объясняла увеличение пролиферации и потерю покоя.

Оказалось, что в нормальных условиях YAP1, как мощный регулятор пролиферации, удерживается в прочных межклеточных контактах покоящихся стволовых клеток (состояние контактного торможения). Однако в клетках с нокаутом винкулина контакты были слабыми, поэтому YAP1 больше не удерживался в них и мог транспортироваться в ядро, запуская деление.

Эта работа имеет значение за пределами биологии стволовых клеток кожи. Когда раковые клетки метастазируют, происходит снижение экспрессии белков клеточных контактов и одновременное увеличение экспрессии YAP1. Лаборатория Рагхаван продолжает изучать, как потеря винкулина влияет на сигналы, получаемые ядром.