Учёные выяснили механизм клеточного прикрепления

Для сборки клеток в ткани и целые органы необходимы внеклеточный матрикс (ECM) и интегрины. ECM образует внеклеточную белковую сеть, а интегрины — это поверхностные белки, с помощью которых клетки прикрепляются к этой структуре. Как клетки балансируют между прикреплением к ECM и откреплением от него, оставалось неясным. Исследовательская группа профессора Кристофа Хаука с кафедры биологии Университета Констанца идентифицировала ключевой фермент PPM1F, который регулирует открепление интегринов от ECM. Результаты опубликованы в онлайн-издании Journal of Cell Biology.

ECM в основном состоит из сети белковых волокон, таких как коллаген. Чтобы прикрепиться к этой сети, почти каждая человеческая клетка имеет интегрины. Они действуют как молекулярные карабины, которые «запирают» клетку к сети коллагеновых волокон, обеспечивая точку сильного прикрепления. Однако клетки не всегда остаются на месте, иногда мигрируя на большие расстояния (например, иммунные клетки).

Как моряк в корабельной оснастке

Интегрины уникальны тем, что могут многократно складываться и разгибаться. В сложенном состоянии «карабин» скрыт и не может соединиться с ECM. При разгибании интегрина «карабин» обнажается и фиксирует клетку. Клетки могут разгибать интегрины на переднем конце и складывать их на заднем, открепляясь от ECM. Циклы прикрепления и открепления позволяют клеткам двигаться в белковой сети ECM, «как моряк, карабкающийся в корабельной оснастке».

Интегрины состоят из двух субъединиц, α и β. Обе пронизывают клеточную мембрану. Известно, что разгибание интегрина инициируется β-субъединицей: белок талин связывается с её внутриклеточной частью и запускает разгибание («активацию карабина»).

Без фосфорилирования «карабин» остаётся скрытым

Докторанты Таня Гримм и Нина Дирдорф обнаружили, что β-субъединица помечается для связывания с талином с помощью небольшой химической модификации — фосфорилирования. Оно работает как переключатель: при фосфорилировании талин может связаться, и интегрин разгибается. Если фосфорилирование не происходит или эта позиция мутирована, талин не связывается, и «карабин» остаётся скрытым. В результате клетки теряют сцепление.

Более того, исследователи впервые сообщают, что за обращение фосфорилирования β-субъединицы интегрина отвечает единственный фермент — протеинфосфатаза PPM1F. Этот фермент может удалять фосфорилирование и, таким образом, запускать складывание интегринов.

Регулируемый PPM1F «фосфорилирующий переключатель» в интегрине, по-видимому, необходим, поскольку в отсутствие PPM1F эмбриональное развитие прекращается преждевременно, когда разные типы клеток должны организоваться в функционирующие ткани. Изолированные клетки с нарушенным геном PPM1F демонстрируют усиленное прикрепление к внеклеточному матриксу и с трудом двигаются, поскольку не могут разрывать контакты с матриксом, опосредованные интегринами.

Исследователи надеются, что эти знания в будущем можно будет использовать для целенаправленного контроля активности PPM1F и, следовательно, функциональности интегринов. В некоторых опухолевых клетках эта фосфатаза, по-видимому, присутствует в особенно большом количестве, и resulting reduced adhesion of such tumor cells could be one of the reasons that they are able to leave the primary tumor and form metastases at distant body sites.

«На следующем этапе мы хотим научиться манипулировать фосфорилирующим переключателем и, следовательно, функцией интегринов, — говорит Таня Гримм, первый автор исследования. — Мы могли бы целенаправленно влиять на зависящие от интегринов процессы в нашем организме, от движения иммунных клеток до метастазирования опухоли. Эти новые открытия могут помочь нашим клеткам прочно оставаться на связи с окружающей средой и предотвратить их уход в худшую сторону».