Эволюция клеточной изменчивости: как взаимодействия генов формируют шум экспрессии
Биологические клетки должны выполнять сотни функций для выживания. Информация о том, как это делать, закодирована в генах и реализуется через процесс экспрессии генов. Продукты генов работают вместе в сети взаимодействий — генных сетях.
Однако процесс экспрессии генов подвержен случайности, и уровень экспрессии каждого гена в сети в некоторой степени непредсказуем. Как гены в сетях эволюционируют, чтобы справляться с этим внутренним шумом, сохраняя функцию сети? Этот вопрос исследует группа Molecular System Evolution в Институте эволюционной биологии Макса Планка.
Клетки как стохастические машины
Исследования в биологии одиночных клеток показали, что экспрессия генов — по своей природе шумный процесс. Клетки с идентичным генетическим фондом могут экспрессировать гены по-разному, что приводит к клеточной индивидуальности.
Вариабельность количества продуктов генов от клетки к клетке называется экспрессионным шумом. Этот шум распространяется и, возможно, усиливается от одного гена к другому внутри сети. Гены сильно различаются по уровню шума: одни экспрессируются с высокой точностью, другие — гораздо менее предсказуемо. Это говорит о том, что шум экспрессии формируется естественным отбором, но как отбор действует на гены внутри сетей, во многом неизвестно.
Эволюция генных сетей in silico
Новое исследование Наташи Пузович, Танви Мадаан и Жюльена Дютейля из Института эволюционной биологии Макса Планка в Плёне исследует эволюцию экспрессионного шума в генно-регуляторных сетях с помощью вычислительного подхода. Они провели эксперименты по эволюции in silico, создав тысячи популяций модельных сетей и смоделировав их эволюцию на протяжении многих поколений.
Авторы обнаружили, что эволюционировавший уровень шума гена сильно коррелирует с его положением в сети. Центральные, высокосвязанные гены, регулирующие другие гены, эволюционируют в сторону высокодетерминированной экспрессии. Напротив, периферийные гены в конце регуляторной цепи, как правило, более непредсказуемы.
Модель показывает, что глобальные характеристики сети влияют на средние уровни шума в ней, что указывает на важность учета общей топологии сети при изучении экспрессионного шума.
Эффект домино
Исследование демонстрирует, что отбор на уровне сети для выполнения конкретной клеточной функции приводит к дифференциальному давлению отбора на шум экспрессии отдельных генов, и структура сети модулирует этот эффект. В качестве основного механизма наблюдаемой вариабельности уровней шума в геномах предлагается распространение шума.
Это можно понять как пример эффекта домино: если шумит центральный ген, затрагиваются все связанные с ним гены, и вся сеть может рухнуть. Напротив, падение домино в конце цепи имеет минимальные последствия. В результате бремя снижения экспрессионного шума на уровне сети ложится в основном на гены, которые контролируют другие гены.
Эта работа показывает, что для понимания эволюции сложных систем необходимо учитывать отбор на нескольких организационных уровнях. Она также указывает, что естественный отбор действует не только на средний уровень экспрессии (на чем фокусировалась молекулярная биология полвека), но и на его вариацию и гетерогенность — измерение, которое мы только начинаем полностью раскрывать с появлением омиксных технологий на уровне одной клетки.
Понимание того, как гены работают вместе как система, и того, как такие системы формируются эволюцией, — ключ к пониманию болезней и разработке новых методов лечения. Компьютерные модели, интегрирующие знания молекулярной биологии и эволюционных процессов, важны для достижения этой цели.
Исследование опубликовано в журнале PLOS Computational Biology.