Поиск смысла в «шуме» экспрессии генов

Статические модели сетей регуляции генов неизбежно упрощены — они показывают, как один ген включает определённые гены-мишени и выключает другие. Однако реальность гораздо более динамична и, следовательно, «шумна». Джей Шин и его коллеги из Центра технологий наук о жизни RIKEN впервые проследили за одной такой сетью в отдельных клетках в разные моменты времени в ходе сложного процесса клеточного созревания.

Исследование проводилось на линии лейкозных клеток THP-1, которые можно химически индуцировать к дифференцировке в зрелые иммунные клетки — макрофаги. Четыре года назад учёные консорциума FANTOM (Functional Annotation of the Mammalian Genome), созданного RIKEN, определили гены, участвующие в этом процессе, но данные собирались из больших популяций клеток, что привело к потере ценной информации. «Когда клетки объединяют, — объясняет Шин, — вариация в экспрессии генов теряется, и можно измерить только среднюю экспрессию популяции. Профилируя отдельные клетки, мы можем количественно оценить эту естественную вариацию».

Команда Шина собрала данные по экспрессии генов из 120 отдельных клеток в восемь разных моментов времени дифференцировки клеток THP-1, сосредоточившись на подмножестве из 45 генов, ранее идентифицированных в рамках проекта FANTOM. Анализ показал, как экспрессия этих генов менялась со временем. Однако исследователи также обнаружили высоко скоординированные паттерны «шума» в экспрессии генов у отдельных клеток в каждый момент времени, что выявило чёткие программы дифференцировки, которые могут запускаться при соответствующей перестройке лежащих в их основе генетических сетей.

Также проявились другие паттерны, которые, вероятно, теряются при анализе популяции. Например, было обнаружено, что тонкие вариации в экспрессии «мастер-регуляторов» на вершине генетической сети каскадно усиливаются, создавая гораздо больший шум в нижележащих генах. Анализ шума также выявил подмножества корегулируемых генов, что позволило учёным идентифицировать субсети генов, которые либо способствуют, либо сдерживают дифференцировку. Эти субсети были связаны через ген MYB, который действует как «шарнир», потенциально способный запускать активацию любой из них.

Шин надеется распространить такой же анализ на весь клеточный набор генов, но успех его команды в характеристике динамики экспрессии в раковых клетках также указывает на клиническое применение. «Мы хотим изучить это увлекательное биологическое явление в нескольких линиях раковых клеток в ответ на различные препараты, используемые сейчас в клиниках, — говорит Шин. — Это раскроет причинные факторы вариаций в клеточном ответе, что можно использовать для улучшения таргетной терапии».