Новая компактная модель регуляции генов у высших организмов

Хотя ДНК и её двойная спираль — одни из самых известных молекул нашего времени, знания о том, как клетки контролируют экспрессию генов, всё ещё ограничены. Для создания, например, фермента, информация о нём, закодированная в ДНК, должна быть транскрибирована и транслирована. Чтобы запустить этот сложный процесс, специальные регуляторные белки — факторы транскрипции (TFs) — связываются с определёнными участками ДНК, включая или выключая экспрессию гена. Ключевой вопрос: как факторы транскрипции находят нужное место на ДНК?

Простая модель — большой эффект

Для прокариот (простых организмов без ядра, например, бактерий) биофизические модели уже могут предсказывать экспрессию генов на основе взаимодействия TFs с регуляторными участками ДНК. У прокариот сайты связывания TFs на ДНК довольно длинные и специфичные, что облегчает поиск цели. Для эукариот (организмов с ядром) математическое описание процесса регуляции генов оказалось гораздо сложнее.

Команда исследователей из Института науки и технологий Австрии (IST Austria) нашла способ описать, как может выглядеть взаимодействие различных регуляторных молекул у эукариот. В новом исследовании, опубликованном в PNAS, Рок Гра (бывший аспирант IST) совместно с профессором IST Гашпером Ткачиком и Бенджамином Цоллером из Принстонского университета предложила минимальное расширение классической равновесной модели, применимое к переключению между активным и неактивным состояниями гена.

Исследователи выбрали ряд характеристик или «регуляторных фенотипов», которым должна удовлетворять модель. «Нам нужен был ген с высокой специфичностью, то есть активируемый только правильными TFs», — говорит Рок Гра. Другой включённый в модель фенотип — время пребывания TF на специфичном и случайном участке ДНК. «Мы смогли показать, что существует класс простых моделей, которые хорошо справляются со всеми этими фенотипами, чего раньше не делалось», — объясняет Бенджамин Цоллер. Несмотря на минимальность предложенного расширения, оно выявило множество качественно новых неравновесных поведений, согласующихся с текущими экспериментальными данными.

«Шумные» гены

Основываясь на существующих данных, исследователи утверждают, что отдельные TFs ограничены в способности различать специфичные и случайные сайты на ДНК. Поэтому, хотя каждый тип TF предпочтительно связывается с определёнными регуляторными последовательностями ДНК, он также связывается и с другими, некогнатными мишенями. «Основной мотивацией было найти модель, описывающую, как регуляторные элементы на ДНК не активируются некогнатными факторами транскрипции», — говорит Бенджамин Цоллер. Их результаты показывают, что высокая специфичность экспрессии генов должна быть коллективным эффектом регуляторных молекул, работающих в «режиме корректуры».

Кроме того, если ген активен, количество производимых им белков колеблется, создавая так называемый шум экспрессии генов. «Меня удивил компромисс между шумом и специфичностью. Кажется, что если вы хотите иметь высокую специфичность, это, как правило, приводит к большему шуму, что интригует», — отмечает Бенджамин Цоллер. Высокий шум часто считается вредным для клеток, однако гены у эукариот довольно «шумные».

«Пока мы не знаем, почему весь этот транскрипционный механизм эволюционировал таким образом. Возможно, объяснение в том, что высокий шум неизбежен, если нужна высокая специфичность. В рамках нашей модели, кажется, нет способа обойти это. Высокая специфичность всегда будет означать высокий шум, и возможно, клетки эволюционировали механизмы для снижения шума на более поздних этапах процесса экспрессии генов», — добавляет Рок Гра.

Следующий шаг в сотрудничестве — экспериментальная проверка новой модели. Её простота идеально подходит для сопоставления с точными измерениями экспрессии генов в реальном времени, например, на изменённых регуляторных последовательностях ДНК.