Как клеточные процессы утилизируют поврежденные белки
Новое исследование, результаты которого старший автор Эрик Стритер из Массачусетского университета в Амхерсте называет "невероятно удивительными", раскрывает, как фермент UCH37 регулирует систему утилизации отходов в клетке.
Стритер отмечает: "Нам потребовалось восемь лет, чтобы это выяснить. Мы разработали множество новых методов и инструментов, чтобы понять, что делает этот фермент".
Процесс деградации большинства белков в клетке осуществляет крупный протеасомный комплекс, который может состоять из 40 белков. Известно более 20 лет, что UCH37 — один из регуляторных ферментов, ассоциированных с протеасомой, но его функция оставалась неясной.
Ключ к процессу — сложные модификации в небольшом белке убиквитине. "Убиквитин модифицирует не только другие белки, но и сам себя, образуя разнообразные цепи, некоторые из которых имеют разветвленную структуру. Мы обнаружили, что UCH37 удаляет точки ветвления с этих цепей, что позволяет продолжить процесс деградации", — объясняет Стритер.
Исследование, опубликованное в Molecular Cell, было поддержано Национальным институтом общего медицинского наук NIH.
Потенциальное применение в терапии рака: раковые клетки сильно зависят от функции протеасомы для роста и пролиферации. "Многие раковые клетки по сути "зависимы" от работы протеасомы", — указывает Стритер. Поскольку UCH37 помогает очищать клетки от белков, он может стать новой терапевтической мишенью в дополнение к уже используемым в клинике ингибиторам протеасомы.
Методология исследования:
- Создание библиотеки разнообразных цепей убиквитина для моделирования клеточного разнообразия.
- Разработка нового метода масс-спектрометрии для характеристики архитектуры цепей убиквитина в сложных смесях.
- Использование инструмента редактирования генов CRISPR для удаления UCH37 из клеток и оценки его влияния на протеасом-опосредованную деградацию in vitro и в клетках.
Неожиданный результат: вопреки ожиданиям, UCH37 не препятствовал деградации, а помогал ей, удаляя точки ветвления с цепей убиквитина. "Можно было бы подумать, что удаление сигнала деградации должно ее нарушать, но здесь работало иначе", — говорит Стритер.
В будущих экспериментах исследователи планируют детальнее изучить процесс деградации и механизмы регуляции клеточных функций с помощью UCH37.