Молекула, необходимая для репарации ДНК, также её останавливает
Новое исследование учёных из Университета Джонса Хопкинса, опубликованное в Nature, показывает, что остановка механизма репарации двуцепочечных разрывов ДНК критически зависит от той же молекулы, которая запускает ремонт.
Двуцепочечные разрывы ДНК могут быть вызваны ультрафиолетом, радиацией или химикатами. Их неисправление смертельно для клетки, а ошибки при починке могут привести к раку. Однако если ремонтный механизм работает после завершения задачи, он начинает "чинить" нормальные разрывы, необходимые для экспрессии генов, что наносит вред.
Процесс репарации начинается, когда молекула убиквитин образует цепи с аминокислотой лизин на месте разрыва, что служит сигналом для ремонтных белков. Формирование этих цепей требует белка UBC13. Ранее считалось, что деубиквитинизирующий фермент OTUB1 останавливает образование цепей, но не путём их расщепления.
Биохимический анализ показал, что OTUB1 имеет два сайта связывания для убиквитина: на глобулярной части и на "хвосте". Связывание свободного убиквитина с глобулярным сайтом активирует OTUB1.
"Настоящий ингибитор — это не просто OTUB1. Это OTUB1, связанный с убиквитином", — объясняет руководитель исследования Синтия Волбергер.
Второй сайт связывания предназначен для убиквитина, который несёт UBC13. Когда активированный OTUB1 связывается с UBC13 через этот сайт, он сталкивает с UBC13 критическую субъединицу UEV1a. Без неё UBC13 не может формировать убиквитиновые цепи, и репарация останавливается. OTUB1 также мешает рекрутированию UBC13 к местам разрывов.
Это открытие может лечь в основу создания лекарств для более эффективной репарации ДНК. Молекулы, связывающиеся с OTUB1 или UBC13, могли бы блокировать нормальный процесс остановки, продлевая работу ремонтного механизма после повреждений.
Исследование также указывает, что многие из более чем 100 деубиквитинизирующих ферментов в геноме могут иметь неизвестные функции.
Исследование финансировалось Howard Hughes Medical Institute, National Cancer Institute, National Institute of General Medical Science и U.S. Department of Energy.