Исследователи раскрыли молекулярную программу, контролирующую способность клеток к делению

Клетки в организме размножаются с разной скоростью. Некоторые делятся постоянно на протяжении всей жизни, как клетки, выстилающие кишечник. Другие делятся крайне редко, иногда пребывая в неделящемся состоянии несколько лет. Ученые из Института Уайтхеда (MIT) выяснили молекулярные механизмы, контролирующие это клеточное состояние покоя (квiesценцию), и показали, как клетки целенаправленно сохраняют способность к делению. Результаты, опубликованные 15 августа в журнале Developmental Cell, важны для понимания не только деления и состояния клеток, но и динамики клеточных механизмов, включая группу белков в критической структуре — центромере, которая обеспечивает правильное наследование хромосом при каждом делении.

Во время деления каждая хромосома дублируется и равномерно распределяется, чтобы обе дочерние клетки получили полный набор генетических инструкций. Ключевую роль в этом процессе играет центромера — небольшой участок хромосомы, к которому крепятся нити веретена деления. Хромосомы без центромеры не могут правильно распределиться, что приводит к хаотичному набору ДНК — шагу к неконтролируемому росту и, возможно, раку.

«Наше исследование предлагает новый взгляд на клеточную идентичность и состояние, — говорит старший автор Иэн Чизмен. — Ключевой белок центромеры, CENP-A, считался статичным, но на самом деле он медленно и непрерывно обновляется. Это не только поддерживает аппарат, необходимый для деления, но и служит маркером будущей способности клетки к пролиферации».

У большинства организмов центромеры определяются не последовательностью ДНК, а набором белков, которые на них собираются. То есть центромеры заданы эпигенетически. В этом эпигенетическом «лексиконе» белок CENP-A особенно важен. Если он утрачен, центромеры не могут восстановить его и перестают функционировать. Поэтому долгое время считалось, что CENP-A подобен валуну — однажды попав на центромеру, он никогда её не покидает.

«Как только вы принимаете факт, что центромеры определяются белками, вы начинаете представлять всё разнообразие ситуаций, в которых эти белки должны оставаться биологически intact, — говорит Чизмен. — Есть действительно поразительные примеры — например, человеческие ооциты, которые должны сохранять свои центромеры десятилетиями. Как это происходит?»

Ооциты (женские половые клетки) формируются у человека во время эмбрионального развития и остаются в состоянии покоя до полового созревания — то есть десятилетие и более. Значит ли это, что CENP-A просто «сидит» на центромерах все эти годы? Это было бы сложно, потому что белки, как детали автомобиля, изнашиваются и требуют замены.

Первый автор Зак Сварц разработал методы для изучения ооцитов морской звезды (как более доступной модели). Он и его коллеги обнаружили, что CENP-A постепенно и непрерывно включается в центромеры ооцитов в течение нескольких недель, что отражает медленный процесс замены старых молекул CENP-A на новые. Когда этот процесс блокировали, белки центромеры терялись, и хромосомы позже, во время развития ооцита, не могли правильно позиционироваться — верный признак дисфункции центромеры, которая может серьезно нарушить эмбриональное развитие.

«Изучая ооциты морской звезды, мы смогли раскрыть фундаментальный аспект биологии, который было трудно заметить, но который явно происходит у самых разных организмов», — говорит Сварц.

Исследователи наблюдали аналогичный обмен CENP-A и в других типах покоящихся клеток, включая человеческие. Однако в зрелых мышечных клетках (которые утратили способность к делению) они обнаружили другую картину: уровни CENP-A в центромерах были резко снижены по сравнению с более молодыми клетками. Ученые предполагают, что это различие отражает разные потребности в поддержании центромер, что, в свою очередь, сигнализирует о разных способностях к делению.

«Это говорит о том, что CENP-A — индикатор пролиферативного потенциала, — говорит Чизмен. — Вы можете просмотреть триллионы клеток тела: если CENP-A есть, клетки смогут разделять хромосомы; если его нет — никогда не смогут».

Кроме того, команда обнаружила молекулярные свидетельства, объясняющие, как новый CENP-A укладывается в клетках, которые не делятся активно. Как эпигенетическая метка, белок CENP-A является частью нуклеосомы — структуры из гистоновых белков, вокруг которой, как нить на катушке, плотно намотана ДНК. Эта структура создает логистические сложности для включения нового CENP-A.

Ученые выяснили, что в покоящихся клетках для укладки CENP-A требуется транскрипция — процесс, при котором ДНК разматывается с гистонов и копируется в одноцепочечную форму. Исследователи предполагают, что это химическое преобразование создает дестабилизирующую силу, которая помогает вытеснить гистоны со старым CENP-A, позволяя клеткам обновлять его молекулы, освобождая место для новых.

В совокупности результаты показывают, что центромера — это тщательно поддерживаемая структура даже в редко делящихся клетках. Работа имеет широкие последствия для понимания эпигенетического наследования в нормальном развитии и болезнях и предполагает, что дефекты в поддержании центромеры могут лежать в основе ряда состояний — от бесплодия до рака.