Наночастицы: сигнал кислотности

Исследователи из Университета Людвига-Максимилиана (LMU) в Мюнхене синтезировали наночастицы, которые под действием изменения pH могут высвобождать смертельную дозу ионизированного железа внутри клеток. Этот механизм потенциально может открыть новые подходы к направленному уничтожению злокачественных опухолей.

Ионы играют ключевую роль во всех аспектах клеточной биологии. Они запускают сигнальные каскады, регулируют активность ферментов и контролируют pH внутри- и внеклеточной среды. Концентрации свободных ионов строго регулируются, и внезапные изменения их внутриклеточного уровня могут вызвать запрограммированную гибель клеток. Однако именно это затрудняет изучение сложных механизмов контроля концентрации ионов в клетках, поскольку клетки быстро блокируют импорт избытка ионов. Команда под руководством Ханны Энгельке и Эвелин Плёц (факультет химии и фармации, LMU) впервые синтезировала наночастицы, позволяющие быстро и контролируемо запускать массовое высвобождение ионов железа внутри клеток. Это, в свою очередь, вызывает форму воспалительной гибели клеток, известную как пироптоз, — реакцию, специфичную для клеток врожденной иммунной системы. Согласно исследованию в журнале Advanced Materials, возможность индуцировать пироптоз по требованию в принципе может быть использована для устранения злокачественных клеток и запуска иммунной реакции, направленной против рака.

Эффект быстрого высвобождения — прямое следствие структурных свойств наночастиц, относящихся к классу металл-органических каркасов (MOF). Пустоты в этих каркасах предоставляют идентичные центры связывания, к которым можно присоединять другие вещества — в данном случае, комплексы железо-кислород. «Структурно эти центры связывания представляют собой крошечные шестиугольники, соединенные органическими линкерными молекулами, — объясняет Плёц. — MOF можно представить как леса, а поры внутри каждой наночастицы достаточно велики, чтобы реагенты могли диффундировать внутрь». Кроме того, наночастицы покрыты липидами, что позволяет клеткам поглощать их.

Попав внутрь клетки, наночастицы транспортируются в органеллы, называемые лизосомами, где разрушаются. «Мы смогли показать, что скорость деградации зависит от pH внеклеточной среды. Если значение pH относительно низкое, как в кислой среде, деградация происходит быстро, что приводит к внезапному и массивному высвобождению ионов железа», — говорит Плёц. Исследователи предполагают, что этот эффект обусловлен тем, что в слабокислых условиях присутствует избыток восстановленной формы аминокислоты цистеина, которая способствует растворению наночастиц.

«Особенно нас удивило, что высвобождение железа из наночастиц индуцировало не ферроптоз, как можно было бы ожидать при избытке железа, а реакцию, известную как пироптоз», — отмечает Плёц. Индукция пироптоза в клетках врожденной иммунной системы вызывает сильную воспалительную реакцию, которая убивает данную клетку, но может служить сигналом для активации противоопухолевого иммунитета.

Авторы указывают, что эти наночастицы обладают большим потенциалом в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения злокачественных опухолей. «Внеклеточная среда внутри опухолей более кислая, чем у нормальных клеток. В принципе, эту разницу в pH можно использовать для направленного высвобождения железа в опухолевом микроокружении. Это позволит наночастицам напрямую атаковать первичную опухоль, одновременно индуцируя пироптоз для активации иммунной системы», — говорит Плёц. — «Но поскольку их свойства легко контролировать, изменяя pH, они также идеально подходят для применения в других контекстах».