Раскрытие базовых механизмов самообновления и дифференцировки кишечных стволовых клеток

Кишечник играет центральную роль в регуляции метаболизма организма, а его дисфункция связана с рядом заболеваний, таких как ожирение, диабет, колит и колоректальный рак. Таргетинг эндокринной дисфункции на ранней стадии путем стимуляции образования специфических энтероэндокринных клеток из кишечных стволовых клеток может быть многообещающим регенеративным подходом для терапии диабета. Для этого критически важно детальное понимание иерархии линий кишечных стволовых клеток и сигналов, регулирующих рекрутирование различных типов кишечных клеток.

Почему кишечник так важен для исследований здоровья?

Кишечник как пищеварительная и крупнейшая эндокринная система организма централен для регуляции энергетического и глюкозного гомеостаза. Специализированные клетки кишечника, выполняющие его функции, постоянно генерируются и обновляются каждые три-четыре дня из кишечных стволовых клеток. Например, энтероэндокринные клетки производят более 20 различных типов гормонов, которые сигнализируют мозгу и поджелудочной железе, регулируя аппетит, потребление пищи, опорожнение желудка и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Другую важную функцию выполняют клетки Панета, производящие дефензины и защищающие от патогенов.

Каковы ключевые находки в новом исследовании?

Исследование улучшило понимание того, как кишечные стволовые клетки постоянно самообновляются и дают начало специализированным типам клеток с беспрецедентным разрешением на уровне одной клетки (single cell resolution). Ученые смогли описать потенциальные популяции клеток-предшественников для каждого типа кишечных клеток и показали, что для каждой линии кишечные стволовые клетки дают начало унипотентным клеткам-предшественникам линии.

Был идентифицирован специфический сигнальный путь ниши кишечных стволовых клеток (Wnt/planar cell polarity pathway), регулирующий их самообновление и выбор линии дифференцировки. Это важно, поскольку кишечные стволовые клетки могут неограниченно обновляться и поддерживать функцию кишечника и тканевый барьер — это около шести метров эпителия и более 100 миллионов клеток, генерируемых каждый день у человека.

Исследователям удалось очертить детальное дерево линий кишечных стволовых клеток и идентифицировать новые сигналы ниши. Для этого они интегрировали анализ мечения линий редких кишечных клеток с временным разрешением на разных линиях репортерных мышей с полногеномным и таргетным анализом экспрессии генов на уровне одной клетки. Совместно с командой вычислительных биологов было профилировано 60 000 кишечных клеток. Для анализа этого набора данных были использованы новые методы машинного обучения для автоматической идентификации ветвящихся линий и ключевых факторов в пространстве экспрессии генов.

Как эти знания можно перевести в терапевтические подходы?

Это исследование бросает вызов текущим парадигмам и углубляет понимание самообновления, гетерогенности и рекрутирования линий кишечных стволовых клеток. Эти базовые знания можно использовать, чтобы картировать, что происходит с распределением по линиям и дифференцировкой кишечных стволовых клеток при хронических заболеваниях.

Полученные инсайты позволят разработать специфические терапии для этих заболеваний, например, путем таргетинга клеток-предшественников линии для регенерации образования специфических клеток, утраченных в ходе прогрессирования болезни, или для идентификации и уничтожения кишечных раковых стволовых клеток. В частности, в институте авторов исследования усилия будут сосредоточены на диабете.