Кишечное чутье: Сетевой подход к пониманию ВЗК

Заболевания кишечника часто крайне сложно диагностировать, не говоря уже о понимании их механизмов. Здесь на помощь приходит сетевой подход. Вместо того чтобы пытаться понять отдельные симптомы или роль отдельных генов, можно использовать вычислительные методы для более глубокого понимания — изучая, как гены работают вместе в сложных системах и как эти системы дают сбой при болезни.

Группа Корчмароша в EI и QIB разработала комбинированную экспериментально-вычислительную методику, которая определяет, какие гены являются важными «главными регуляторами» в кишечнике, и какие из них пересекаются с генами, ассоциированными с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), что указывает на новые направления для будущих исследований.

Для этого необходимо изучать клетки кишечника. Клетки Панета выделяют антимикробные пептиды для защиты от патогенов, а бокаловидные клетки выделяют слизь, создавая защитный барьер. Нарушение их функции связано с такими заболеваниями, как ВЗК.

Перспективным методом изучения роли этих клеток стали органоиды. Стволовые клетки, культивированные из моделей мышей или от пациентов, позволяют создать миниатюрную модель человеческого кишечника и исследовать эффекты различных методов лечения, открывая путь к персонализированной медицине.

Эти органоиды также можно модифицировать, чтобы изучать относительную важность разных типов клеток в системе и исследовать взаимодействия между генами в здоровых и больных клетках. Учёные задавались вопросом, даёт ли такое «обогащение» органоидов (например, увеличение количества клеток Панета или бокаловидных клеток) реалистичную модель.

По словам аспирантки EI Агаты Тревейл, первого автора статьи, хорошая новость в том, что: «На основе нашего транскриптомного анализа мы видим явное увеличение целевых типов клеток, как мы и ожидали от использования методов обогащения органоидов».

Методика, опубликованная в Molecular Omics, позволяет сравнивать экспрессию генов в органоидах, обогащённых клетками Панета или бокаловидными клетками, с теми, где такого обогащения нет. Затем эти данные можно сравнить с растущей базой данных известных генетических взаимодействий.

По сути, можно идентифицировать гены, которые регулируют другие, — выделяя особенно те, что регулируют множество процессов и важны для функции бокаловидных клеток и клеток Панета. Обнаружение, что многие из этих генов пересекаются с воспалительными процессами и ВЗК, подтверждает важную роль клеток Панета при ВЗК и открывает новый путь к пониманию этого спектра сложных заболеваний.

Агата Тревейл добавляет: «Это новаторский шаг в создании методики для лучшего понимания генетических сетей, работающих в кишечнике. Это позволяет нам планировать новые эксперименты для дальнейшего изучения процессов, связанных с ВЗК».

Руководитель проекта доктор Тамаш Корчмарош сказал: «Этот проект хорошо отражает совместную среду в Norwich Research Park, где UEA, EI и QIB сосредоточены на новых экспериментальных моделях, транскриптомных и вычислительных подходах, а затем применяют их в трансляционных проектах с клиническими исследователями из Norfolk and Norwich University Hospital. Теперь у нас есть методика, которую мы можем использовать для исследования органоидов, созданных от пациентов с ВЗК, и анализа воздействия лекарственных соединений или пробиотиков на эти ключевые типы клеток».